Vegzelma

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, jiná cytostatika,
monoklonální protilátky, ATC kód: L01FG
23
Přípravek VEGZELMA je biosimilární léčivý přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na
webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku
Bevacizumab se váže na protein zvaný VEGF, klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím
inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje
přetrvávající nádorovou cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky
Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů
u bezsrstých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu u lidských malignit, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných
aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na
podávání fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6-týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8-týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-a fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus
a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou
• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem
plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou
• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo bevacizumabum 7,mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo změněno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s aktivní kontrolou
hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu
24
tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo týdny, skupina 2jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za
přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk
zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 %
pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii
a 28,4 % podstoupilo předchozí chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití způsobilo statisticky významné prodloužení celkové OS, přežití bez progrese odpovědí podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních
aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky
trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny
v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g

$96NXSLQD,6NXSLQD,Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině 

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 ukončením tohoto ramene střední doba OS 18,3 měsíce a střední PFS 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze II s aktivní kontrolou hodnotící
účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty
k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo randomizováno do skupiny užívající kombinaci
5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab
bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí
na léčbu, významně delší PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou
chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou otevřenou klinickou studii fáze II s aktivní kontrolou zkoumající
působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu
25
tlustého střeva nebo konečníku. Střední věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí
chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin
užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab Třetí skupina 33 pacientů užívala 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab četnost objektivních odpovědí na léčbu a PFS. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny
k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší PFS a trend
k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g
a AVF2192g

$95-5-+bevacizumab
a
5-+bevacizumabb
5-SODFHER
5-+bevacizumab
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián spolehlivosti
10,35 – 16,95 13,63 – 19, Poměr rizikc - 0,52 1,01 0, Hodnota p 0,073 0,978 0,Doba přežití bez progrese
Medián Četnost
16,7 40,0 24,2 15,2 95 % interval
spolehlivosti
7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35, Hodnota p 0,029 0,43 0,Délka trvání odpovědi na léčbu
Medián 5,5 – NR 6,1 – NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,a 5 mg/kg jednou za 2 týdny
b 10 mg/kg jednou za 2 týdny
c Vztahující se ke kontrolní skupině
NR = nebylo dosaženo 

NODvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabbevacizumabu dvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.
26

27
Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 střeva a konečníku
/pþEDFOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
bevacizumab
OxaliplatinaLeukovorin den 1 a
fluoruracil intravenózně bolus/infuze,
obojí den 1 a
Leukovorin

200 mg/m2 intravenózně 2 h

5-Fluoruracil600 mg/mPlacebo nebo
bevacizumab 
mg/kg intravenózněmin 
Den 1, před FOLFOXXELOX
nebo XELOX+
bevacizumab
OxaliplatinaKapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu dvou týdnů týden bez léčby
Kapecitabin

1000 mg/m2 perorálně dvakrát
denně
Placebo nebo
bevacizumab 
7,5 mg/kg intravenózněmin 
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny 
㔀
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva primární
cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že bevacizumab
v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie samotná. Oba
tyto primární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila studii
podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení PFS všech registrovaných
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem v tabulce 7analýze.

Tabulka 7: Analýza klíčových výsledků pro průkaz superiority hodnocení NO16966
Cílový parametr QHERQ 
QHERQ 
+RGQRWDPrimární cílový parametr
Střední doba přežití bez progrese** 8,0 9,4 0,Poměr rizik Druhotný cílový parametr
Střední doba přežití bez progrese léčbě7,9 10,4 < 0,Poměr rizik Celková četnost odpovědí
49,2 % 46,5 %
Střední doba celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik *Analýza OS dle klinických údajů ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických údajů ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni
28

V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5 %
interval spolehlivosti [0,73; 1,08], p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik = 0,77, 97,5 % interval spolehlivosti [0,63; 0,94],
p=0,0026.

Střední OS činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem
v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik = 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti [0,75; 1,16], p =
0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr
rizik 0,84, 97,5 % interval spolehlivosti [0,68; 1,04], p = 0,0698.

ECOG EToto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivní kontrolou hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg
v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu
a s intravenózní oxaliplatinou V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je
uvedeno v tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla OS definovaná jako doba od randomizace
do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 a 244 monoterapie bevacizumabemke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné
prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí
Tabulka 8: Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E

Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Četnost objektivních odpovědí
Četnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni 

Nebyl nalezen významný rozdíl OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve srovnání
s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. PFS a četnost objektivních odpovědí byly v rameni
s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie
s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.

29
Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie změněn v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli
příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie
s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
0/
Režim chemoterapie
s fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo fluorpyrimidinem/
oxaliplatinou 
Režim chemoterapie 
s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
+ bevacizumaba
3RþHWCelkové přežití
0HGLiQ3RP
UVSROHKOLYRVWL
+RGQRWDDoba přežití bez progrese
0HGLiQ3RP
UVSROHKOLYRVWL
+RGQRWDČetnost objektivních
odpovědí

3DFLHQWLýHWQRVW  +RGQRWDD 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení PFS. Četnost objektivních odpovědí byla
v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML181470,68 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu
v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky
a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
30
v indikaci:
• Studie E2100 • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421
• Studie AVF3694g • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69

Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivní kontrolou mělo za cíl
vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo
metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem
s přestávkou 4. týdenintravenózní infuze každé dva týdnypovolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců
před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily
klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba
trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve
léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení byla doba PFS, definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění
zkoušejícími studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení primárního cílového
parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

31
Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:

Doba přežití bez progrese
+RGQRFHQt Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizu
mab Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizu
mab Střední doba přežití bez
progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik spolehlivosti0,0,Hodnota p < 0,0001 < 0,ýHWQRVW +RGQRFHQt Paklitaxel

Paklitaxel/ 
bevacizumab
Paklitaxel 
Paklitaxel/ 
bevacizumab
% pacientůodpovědí 
23,4
Celkové přežití
Paklitaxel/bevacizumab 
Střední doba celkového 
přežití 24,80,Hodnota pKlinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena zkoušejícím před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1s bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími.
Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí 32

Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro PFS a četnosti odpovědí pro
kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny
v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících
sledování 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin +
bevacizumab.

Tabulka 11: Údaje o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a Bevacizumab/Placebo

Doba přežití bez progreseb
+RGQRFHQt Kapecitabin +
placebo 206Kapecitabin
⬀ 
bevacizumab
Kapecitabin + 
placebo Kapecitabin + 
bevacizumab
Střední doba přežití bez progrese
5,7s placebem spolehlivosti+RGQRWDýHWQRVW .DSHFLWDELQQ 
+RGQRWD&HONRYp3RP
U+RGQRWDD1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.
bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; údaje těchto pacientů byly cenzorovány k datu posledního
zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.


Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese nebyla cenzorována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto
analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou
v první linii léčby pacientů s NSCLC jiného typu než z dlaždicových

buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno zlepšení OS. Klinické
hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg
podávaná každé tři týdny, prodlužují PFS a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkem33
histologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou a karboplatinou AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg
v intravenózní infuzi podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů
chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie
pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem
v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem
878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7 – 12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
5DPHQR
.DUERSODWLQDSDNOLWD[HO
5DPHQR
.DUERSODWLQDSDNOLWD[HObevacizumab
15Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián 95 % interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián 95 % interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí
Četnost 
V explorativní analýze byl přínos bevacizumabu na délku OS méně vyjádřen
ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval
délku OS.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/mv intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů s bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1. den každého třítýdenního
cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za
týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 %
pacientů což mohlo ovlivnit analýzu OS.
34

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
&LVSODWLQD
*HPFLWDELQSODFHER
&LVSODWLQD
*HPFLWDELQEHYDFL]XPDENDåGp&LVSODWLQD
*HPFLWDELQEHYDFL]XPDEkaždé 3 týdny
Počet pacientů 347 345 'RED Medián 6, Poměr rizik 0,[0,62; 0,91]
0,[0,68; 0,98]
Celková četnost odpovědía 20,1 % 34,1 %
30,4 % &HONRYpMedián Poměr rizik 0,[0,78; 1,11]
1,[0,86; 1,23]
apacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem

JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů
s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858Rstadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]denně perorálněk progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby
k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti ve studii jsou uvedeny v tabulce 14.


35
Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii JO
Erlotinib n = 77# Erlotinib +
bevacizumab n = 75#
Doba přežití bez progrese^
Medián
9,
16,Poměr rizik p-hodnota
0,54 0,Celková četnost odpovědí
Četnost
63,6 %
69,3 % p-hodnota 0,Celkové přežití*
Medián p0,81 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení *Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými údaji do 31. října 2017, kdy zemřelo přibližně 59 %
pacientů.

Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
mRCC
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů.
U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce
10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo
do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát
týdně ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla
s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo stanovení OS, sekundární cílové parametry
zahrnovaly PFS. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním.
Zlepšení primárního cíle OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně antineoplastik, což mohlo
ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.


36
Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
%2
3ODFHERPočet pacientů 322 Doba přežití bez progrese
Medián 95 % interval spolehlivosti
0,0,52; 0,Četnost objektivních odpovědí s měřitelným onemocněním
N 



Četnost odpovědí 12,8 % 31,4 %
Celkové přežití
Medián 95 % interval spolehlivosti
0,0,76; 1,a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede
k léčebnému poměru rizik 0,78 22 % redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem
s IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka
IFN-alfa-2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno
protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a
hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá
analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka
IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost
případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 %
ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumabu + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlobuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně.
Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo
a ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu
k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
37
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny 10 mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v primární léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu ke schválenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientek následovně:

• rameno CPP: Pět cyklů placeba a paklitaxelu 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny bevacizumabu
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epitelový karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III se
suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené zkoušejícím na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.
38
Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií a paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly
v samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-
Doba přežití bez progrese CPP
CPBCPB15+
Střední doba přežití bez progrese
10,6 11,6 14,Poměr rizik
0,Hodnota p 3,CPBCPB15+ 
% pacientekCPBCPB15+ 
Střední celkové přežití 0,88  
Hodnota p 3CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s údaji k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí1-stranný log-rank test hodnota p<0,0001přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progreserizik 0,62 porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíců v rameni CPP
a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.

39
• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni
CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené
v tabulce 16.

Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2,3
CPP
CPB15
CPB15+
Střední přežití bez progrese
12,4 14,3 17,Poměr rizik
 

 
5DQGRPL]RYDQp &3Q&3%
Q&3%
Q6W
HGQtP
VtFH
  
3RP
U 
 

 
5DQGRPL]RYDQpQ&3%Q&3%Q6W
HGQtP
VtFH
  
3RP
U 
 

 
Zkoušejícími provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek
s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 40
chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl
bevacizumab podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků a karcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek v každém rameni mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
zkoušejícími za použití RECIST.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707
Doba přežití bez progrese
CP
CPB7,5+
Střední doba přežití bez progrese 16,9Četnost objektivních odpovědí CPB7,5+ 
Četnost odpovědíCelkové přežití CPB7,5+ 
Střední přežití ㄀Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími, analýza údajů k 30. listopadu 2010.
Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. Března 2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími s údaji k 28. únoru vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 test hodnoty p = 0,0010v rameni CPB7,5+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.


41
Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním s tadia III s optimální cytoredukcí 2, CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese 5DQGRPL]RYDQp CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese 5DQGRPL]RYDQp CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese Přežití bez progrese hodnocené zkoušejícími s údaji k 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213
• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního
k platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost přípravku bevacizumabum v léčbě pacientek s rekurentním
epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině,
které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie
porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání
bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatinou a gemcitabinem.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu více
než 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro
rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního
endotelu
42
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho
z ramen:
• Karboplatina týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo nebo nepřijatelné toxicity
• Karboplatina týdny
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS stanovené zkoušejícími za použití
modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS
a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního cílového parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVF4095g

Doba přežití bez progrese
Hodnocení zkoušejícími Nezávislé hodnocení
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/
gemcitabin
Bez cenzury při léčbě
mimo protokol

Střední přežití bez 
progrese 8,4interval spolehlivosti0,524 [0,425; 0,645]Hodnota pmimo protokol

Střední přežití bez 
progrese 8,4interval spolehlivosti0,484 [0,388; 0,605]Hodnota p% pacientekodpovědí 
57,4 %Hodnota pBevacizumabkarboplatina/gemcitabin Střední celkové přežití 
32,9interval spolehlivosti0,952Hodnota pAnalýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.


43
Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

+RGQRFHQtDoba od poslední léčby platinou
do rekurence
Placebo + 
karboplatina/gemcitabin
Bevacizumabkarboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0> 12 měsíců Medián 9,7
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu
ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných ramen:
• Rameno KP: Karboplatina cyklech.
• Rameno KPB: Karboplatina bevacizumab bevacizumabem
Většina pacientek v ramenu KP 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech
u 0,9 % pacientek v ramenu KP a u 1,2 % pacientek v ramenu KPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem
účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22: Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr
Celkové přežití KP Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0,6HNXQGiUQt3
HåLWtMedián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST guideline
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez
platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení 44
chirurgické cytoredukce Ano/Ne cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcíb Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu
chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci
s chemoterapií do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny
a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií
u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22,
každé 4 týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15,
každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve
dnech 1-5 každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuse 1 mg/min
pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako
1hodinová infuze.

• CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně
každé 2 týdny kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epitelový nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice
s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek
a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 let v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV 2-3v rameni CHT. U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku
8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese byl 0,47 Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a OS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.


45
Tabulka 23: Výsledky účinnosti ve studii MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie bevacizumab Medián Hodnota p <0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**
Chemoterapie bevacizumab% pacientek s objektivní odpovědí 18 Hodnota p 0,Celkové přežití Chemoterapie bevacizumab Medián celkového přežití Hodnota p 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
*Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza OS byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených
pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé
týdny dnech 1-5 každé 3 týdnyprogrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie

Chemoterapie Chemoterapie+ Bevacizumab
3DNOLWD[HO3,9 9,Poměr rizik Střední doba celkového přežití 7RSRWHNDQ n=Střední doba přežití bez progrese
2,1 6,Poměr rizik Střední doba celkového přežití 3/' n=Střední doba přežití bez progrese
3,5 5,Poměr rizik Střední doba celkového přežití
46
Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin
v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.
Střední věk byl 46,0 let s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií +
bevacizumabem bylo ve věku nad 65 let.

Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly
PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce
25

47
Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

Chemoterapie bevacizumab 3ULPiUQt&HONRYpStřední doba Celkové přežití – následná analýzaStřední doba  
 
0,76 [0,62;Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýza Střední přežití bez progrese Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3Rozdíl četností odpovědí95% interval spolehlivosti pro rozdíl četnosti 
odpovědí>+RGQRWDKaplan-Meierovy odhady
Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou odpověď;
procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
log-rank test Primární analýza provedena ke 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 8 p-hodnota pouze pro popisný účel

Tabulka 26: Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivosti&HONRYpDQDOê]DPoměr rizik spolehlivostiBevacizumab 
versus
bez Bevacizumabu
Cisplatina + 
Paklitaxel
0,72 p = 0,06090,75 p = 0,0584Topotekan + 
Paklitaxel
0,76 p = 0,10610,79 p = 0,1342Topotekan + 
Paklitaxel versus
Cisplatina +
Paklitaxel
Bevacizumabp = 0,41461,15 p = 0,3769Bez
Bevacizumabu
1,13 p = 0,48251,08 p = 0,6267㄀Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

48
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva
a konečníku, karcinom plic pánvičky nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyrhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněka nádorů z germinálních buněkděložního čípku a dělohy.

Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně malignity nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem
pozorována protinádorová aktivita u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně malignity není dostatek informací.

• V jednoramenné studii vysokého stupně malignity mimo pons III]v kombinaci s CPT-11 objektivní a nežádoucí účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním
neurologickým deficitem.

• V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně stupněm IIINebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi MacDonalda
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity týdny i.v.

Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícíma neprokázaly žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání
s ramenem s RT/T samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity v pediatrické populaci viz bod 4.2
49
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu
a non- rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik
hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu
k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický
prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání o použití v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.