Teriflunomid zentiva

Toxicita po opakované dávce

Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců
vedlo k odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní
dutina / gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky
oxidačního účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém,
včetně leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo
lymfatické orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice
dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu,
než lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým
nebo i nižším dávkám u člověka.

Genotoxický a karcinogenní potenciál

Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla
považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku
farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl
mutagenní a klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.


20
U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.
Reprodukční toxicita

U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na
samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před
pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace.
Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků
embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání
teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené
mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při
přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při podání
14 mg teriflunomidu perorálně.

Juvenilní toxicita

U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomid po dobu 7 týdnů od narození po dosažení
sexuální dospělosti, se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní
vývoj, učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky
zahrnovaly anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou
protilátkovou odpověď závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se
obecně shodovaly s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů.
Zvýšení počtu B- buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u dospělých
potkanů. Význam tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita jako u většiny
ostatních nálezů.

Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám než
činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené humánní dávky (MRHD).