Tadalafil teva

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód:
G04BE08.
Mechanismus účinku
Tadalafil je selektivní a reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin-monofosfát). Zatím co při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu
dusnatého (NO), inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento
proces vede k uvolnění hladkého svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je
neúčinný bez sexuální stimulace.
Účinek inhibice PDE5 na koncentraci cGMP v corpus cavernosum je také pozorován v hladké
svalovině prostaty, močového měchýře a jejich cévního zásobení. Výsledná cévní relaxace zvyšuje
prokrvení, což může být mechanismem, který snižuje příznaky benigní hyperplazie prostaty. Tyto
vaskulární účinky mohou být doplněny inhibicí aferentní nervové aktivity močového měchýře a
relaxací hladkého svalstva prostaty a močového měchýře.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá v
hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10000krát větší
účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymy, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzym nacházející se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym
PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na
PDE6, který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více
než 10000násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.
Klinická účinnost a bezpečnost
Tadalafil nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/resp. 0,8 mm Hg),

systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/resp. 4,6 mm Hg) ani
významné změny tepové frekvence.
Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu
k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění pozorovány
vzácně (<0,1 %).
U mužů byly provedeny tři studie s tadalafilem v dávkách 10 mg (jedna 6měsíční studie) a 20 mg
(jedna 6měsíční a jedna 9měsíční studie) denně zaměřené na zhodnocení možného účinku na
spermatogenezi. Ve dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení
počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny
se změnami dalších parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.
Erektilní dysfunkce
Ve třech klinických studiích na 1054 pacientech v domácím prostředí bylo hodnoceno časové rozmezí,
ve kterém je tadalafil účinný při podávání v případě potřeby. Tadalafil vykazoval statisticky významné
zlepšení schopnosti erekce a úspěšného pohlavního styku až do 36 hodin po užití přípravku, stejně
jako i zlepšení schopnosti dosažení a udržení erekce pro úspěšný pohlavní styk již 16 minut po podání
ve srovnání s placebem.
Ve 12 týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektilní funkci
vedoucí k 48% podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil nebo 20 mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících placebo.
Podávání tadalafilu jednou denně v dávkách 2,5 mg, 5 mg a 10 mg bylo nejprve hodnoceno ve klinických studiích zahrnujících 853 pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně
závažné, těžké) v různé věkové kategorii (od 21 až 82 let) a různých etnických skupin. Ve dvou
primárních studiích účinnosti na vzorku celkové populace byl průměrný podíl úspěšnosti pohlavního
styku 57 a 67% v případě tadalafilu 5 mg a 50% v případě tadalafilu 2,5 mg, v porovnání s 31 a 37% v
případě placeba. Ve studii u pacientů se sekundární erektilní dysfunkcí při diabetu byl průměrný podíl
úspěšnosti pohlavního styku 41 a 46% v případě tadalafilu 5 mg a tadalafilu 2,5 mg, v porovnání s
28% v případě placeba. Většina pacientů v těchto třech studiích měla dobrou odpověď na předchozí
léčbu inhibitory PDE5 užívanými podle potřeby. V následné studii bylo 217 pacientů, kterým nebyly
dříve inhibitory PDE5 podávány, randomizováno do skupiny s podáváním tadalafilu 5mg vs. do
skupiny s placebem. Průměrné procento úspěšných pokusů o pohlavní styk na jeden subjekt hodnocení
bylo 68% u pacientů užívajících tadalafil ve srovnání s 52% u pacientů užívajících placebo.
Benigní hyperplazie prostaty
Tadalafil byl studován ve 4 klinických studiích trvajících 12 týdnů na více než 1500 pacientech s
příznaky a symptomy benigní hyperplazie prostaty. Zlepšení příznaků v celkovém mezinárodním
skóre prostatických symptomů při užívání tadalafilu 5 mg ve čtyřech studiích bylo -4,8, -5,6, -6,1 a -
6,3 ve srovnání s -2,2, - 3,6, -3,8 a -4,2 při užívání placeba. Zlepšení příznaků v celkovém
mezinárodním skóre prostatických symptomů nastalo již v prvním týdnu. V jedné ze studií, které
zahrnovaly i tamsulosin 0,4 mg jako aktivní komparátor, bylo zlepšení celkového mezinárodního
skóre prostatických symptomů s tadalafilem 5 mg, tamsulosinem a placebem -6,3, -5,7 a -4,2.
Jedna z těchto studií hodnotila zlepšení erektilní dysfunkce a příznaky a symptomy benigní
hyperplazie prostaty u pacientů s oběma onemocněními. Zlepšení erektilní funkce hodnocené
mezinárodním indexem erektilní funkce a zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických
symptomů v této studii bylo 6,5 a -6,1 s tadalafilem 5 mg ve srovnání se 1,8 a -3,8 s placebem.
Průměrný podíl úspěšných pokusů o pohlavní styk byl 71,9 % s tadalafilem 5 mg ve srovnání s 48,3 %
u placeba.

Zachování účinku bylo hodnoceno v otevřeném prodloužení jedné ze studií, které ukázaly, že zlepšení
v celkovém mezinárodním skóre prostatických symptomů viděné ve 12. týdnu, bylo zachováno až do
dalšího1 roku léčby tadalafilem 5 mg.
Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s
DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. U tadalafilu nebyla prokázána účinnost na zpomalení snížení pohyblivosti,
měřené pomocí primárního cíle vzdálenosti 6-ti minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v
porovnání s -64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem
0,6 mg/kg (p = 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této
studii. Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem
tadalafilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává
kortikosteroidy.

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní
dysfunkce (informace o použití u dětí viz bod 4.2).