Seretide inhaler

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatikum, salmeterol a jiná léčiva onemocnění spojených
s obstrukcí dýchacích cest

ATC kód: R03AK06.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Seretide Inhaler obsahuje dvě léčivé látky, salmeterol a flutikason-propionát, které mají
rozdílné mechanismy účinku. Mechanismy účinku obou léčiv jsou postupně uvedeny v následujícím
textu.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista 2 adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky
konvenčních krátkodobě účinných 2 agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, bez nežádoucích účinků
pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie s přípravkem Seretide u pacientů s bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Dosažení optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3 416 dospělých
a dospívajících astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Seretide oproti
samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby
astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena **„totální
kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studiích GOAL bylo
prokázáno, že více pacientů léčených přípravkem Seretide dosáhlo kontroly astmatu než pacientů
léčených samotným kortikosteroidem a této kontroly bylo dosaženo s nízkou dávkou kortikosteroidu
(IKS).

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně *„dobré kontroly“ astmatu s přípravkem Seretide, než se
samotným inhalačním kotrikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne
„dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u přípravku Seretide 16 dnů ve srovnání s 37 dny
u skupiny léčené samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě
nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré
kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů s přípravkem Seretide a 23 dní u pacientů léčených samotným
inhalačním kortikosteroidem.

Závěry studie ukázaly:

Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u astmatických
pacientů po dobu 12 měsíců

Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS
( 500 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u astmatických
pacientů po dobu 12 měsíců

Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Průměrná dávka IKS (> 500 až
000 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků ze 3 léčebných
úrovní
71 % 41 % 59 % 28 %
* Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než
(skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“),
SABA(krátkodobě působící beta2 agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo
rovno 4 případech na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo
rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke
změně léčby.
** Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA), více
než nebo odpovídající 80% náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního
probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že Seretide 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně může být
zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou astmatu,
u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, klinické studii s paralelními skupinami na 318 dospělých
pacientech ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a tolerance přípravku
Seretide podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že
zdvojování inhalací všech sil přípravku Seretide podávaných až 14 dní mírně zvyšuje výskyt
nežádoucích příhod způsobených  agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus
[< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod
spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6 %] versus
16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně.
S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených  agonisty má lékař počítat v případě,
že zvažuje zdvojování dávky přípravku Seretide u pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (až
14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy.

Asthma

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA trvající
28 týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu, ve srovnání s placebem, přidaného k obvyklé terapii
u dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v primárním
ukazateli kombinovaného počtu úmrtí souvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících
stavů souvisejících s respiračním onemocněním, studie ukázala významný nárůst úmrtí souvisejících
s astmatem u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem proti
úmrtí z 13 179 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena k posouzení dopadu
souběžného užívání inhalačních kortikosteroidů a pouze 47 % jedinců hlásilo užívání IKS na počátku
léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterol-FP ve srovnání se samotným FP v léčbě astmatu

Dvě multicentrické 26týdenní studie byly prováděny za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti
salmeterol-FP se samotným FP, jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI),
a druhá u dětských pacientů ve věku 4 – 11 let (studie VESTRI). V obou studiích měli zahrnutí
pacienti středně těžké až těžké persistující astma s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem
nebo exacerbace astmatu v předchozím roce. Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání
LABA k IKS terapii (salmeterol-FP) bylo non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde
o riziko závažných příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem,
endotracheální intubace a smrt). Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií
zhodnotit, zda IKS/LABA (salmeterol-FP) je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde
o těžké exacerbace astmatu (definované jako zhoršení astmatu vyžadující použití systémových
kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů nebo hospitalizace nebo návštěva pohotovosti pacienty kvůli
astmatu, které vyžaduje systémové kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii
VESTRI. Z hlediska primárního bezpečnostního ukazatele bylo dosaženo non-inferiority v obou
studiích (viz tabulka níže).

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný FP
(n = 3 101)
Kompozitní ukazatel
(hospitalizace související
s astmatem, endotracheální
intubace nebo smrt)
34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
(0,638 – 1,662)a
1 (0,726 – 2,272)b

Smrt
0 Hospitalizace související
s astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0 a Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,0, byla
prokázána non-inferiorita.
b Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,675,
byla prokázána non-inferiorita.

U sekundárního cíle účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP oproti
FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný FP
(n = 3 101)
Počet jedinců s exacerbací
astmatu
480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
0,(0,698; 0,888)
0,(0,729; 1,012)

Pediatrická populace

V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je
prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou
dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí. Tato studie nebyla
navržena ke sledování účinků na exacerbace.

Ve více než 12týdenní randomizované klinické studii u dětí ve věku 4 až 11 let [n = 428] byl
salmeterol/flutikason-propionát Diskus (podán v jedné inhalaci 50/100 mikrogramů dvakrát denně)
srovnáván se salmeterol/flutikason-propionátem ve formě Inhaleru (podán ve dvou inhalacích
25/50 mikrogramů dvakrát denně). Průměrná přizpůsobená změna od původní ranní průměrné
maximální výdechové rychlosti v období od 1 do 12 týdnů byla ve skupině s Diskus 37,7 l/min a ve
skupině s Inhalerem 38,6 l/min. Zlepšení byla rovněž pozorována v obou terapeutických skupinách pří
záchranném použití a ve dnech a nocích bez příznaků.

Multicentrická 8týdenní, dvojitě zaslepená studie byla provedena s cílem zhodnotit bezpečnost
a účinnost inhalátoru s odměřenou dávkou (MDI) se salmeterolem-FP (25/50 mikrogramů, 1 nebo
inhalace dvakrát denně) ve srovnání s FP (50 mikrogramů, 1 nebo 2 inhalace dvakrát denně)
samostatně u japonských dětí (ve věku 6 měsíců až 4 let) s dětskou formou bronchiálního astmatu.
Dvojitě zaslepenou periodu studie dokončilo 99 % (148/150) randomizovaných pacientů léčených
salmeterol-FP a 95 % (142/150) randomizovaných pacientů léčených samotným FP.
Bezpečnost dlouhodobé léčby salmeterol-FP inhalátorem s odměřenou dávkou (MDI)
(25/50 mikrogramů, 1 nebo 2 inhalace dvakrát denně) byla hodnocena v 16týdenním, open-label,
rozšířeném léčebném období. 93 % (268/288) dokončilo rozšířené léčebné období studie. Studie
nesplnila svůj primární cílový ukazatel účinnosti - průměrné změny oproti výchozím hodnotám
celkového skóre astmatických příznaků (dvojitě zaslepená perioda). Nebyla prokázána statisticky
významná superiorita ve prospěch salmeterolu-FP oproti FP (95% Cl [-2,47; 0,54], p = 0,206). Nebyly
zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu mezi salmeterol-FP
a samotným FP (8týdenní dvojitě zaslepená perioda); navíc nebyly při podávání salmeterolu-FP
v 16týdenním open-label, rozšířeném léčebném období zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.
Avšak údaje o účinnosti a bezpečnosti salmeterolu-FP jsou nedostatečné pro stanovení poměru
přínosu/rizika u dětí ve věku 4 let a mladších.

Medikace obsahující flutikason-propionát podávaná během těhotenství

Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie užívající elektronické zdravotní záznamy
z Velké Británie byla provedena za účelem zhodnocení rizik MCM (riziko výskytu závažných
vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP
a salmeterol-FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. V této studii nebylo zahrnuto placebo pro
srovnání.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo
diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterol-FP, z nichž bylo
u 42 diagnostikováno MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM diagnostikované do 1 roku 1,(95% CI: 0,5 – 2,3) u žen vystavených FP oproti ženám s mírným astmatem, které nebyly vystaveny
IKS FP a 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) u žen se středně až závažnou formou astmatu. Nebyl identifikován
žádný rozdíl rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému FP proti
salmeterol-FP. Absolutní rizika MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala v rozmezí od
2,0 do 2,9 na 100 těhotenství vystavených FP, což je srovnatelné s výsledky studie se
15 840 těhotenství, která byla vystavena léčbě astmatu v rámci General Practice Research Database
(2,8 MCM příhod na 100 těhotenství).