Rydapt

Souhrn bezpečnostního profilu

AML
Na základě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III se
717 pacienty byla hodnocena bezpečnost přípravku Rydapt pacientů s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3. Celkový medián trvání expozice byl
42 dnů oproti 34 dnům U 205 pacientů udržovací fázi studie, byl medián trvání expozice v udržovací fázi 11 měsíců pro obě ramena 520 dnů u pacientů v rameni s přípravkem Rydapt a 22 až 381 dnů v rameni s placebem
Nejčastějšími nežádoucími účinky v rameni s přípravkem Rydapt byly febrilní neutropenie nauzea exfoliativní dermatitida laboratorními abnormalitami byly snížená hladina hemoglobinu zvýšená hladina ALT laboratorními abnormalitami stupně 3/4 byly snížený ANC
Závažné nežádoucí účinky se objevily u pacientů v rameni s přípravkem Rydapt oproti rameni s
placebem v podobných četnostech. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem u pacientů v obou
ramenech byla febrilní neutropenie
K trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u 3,1 % pacientů v rameni s
přípravkem Rydapt oproti 1,3 % v rameni s placebem. Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně vedoucí k trvalému ukončení léčby v rameni s přípravkem Rydapt byla exfoliativní dermatitida

Bezpečnostní profil během udržovací fáze
Období udržovací fáze samostatně, v tabulce 3 je přehledně popsán výskyt nežádoucích účinků týkající se období trvání celé
studie, přičemž rozdíl v typu a závažnosti nežádoucích účinků byl patrný. Celkový výskyt
nežádoucích účinků v průběhu udržovací fáze byl obecně nižší než během indukční a konsolidační
fáze. Výskyt nežádoucích účinků byl však v období udržovací fáze vyšší v rameni s přípravkem
Rydapt oproti rameni s placebem. Nežádoucí účinky objevující se v udržovací fázi častěji v rameni
s midostaurinem versus placebo zahrnovaly: nauzeu versus 12,5 %
Většina hlášených hematologických abnormalit se vyskytla během indukční a konsolidační fáze u
pacientů užívajících přípravek Rydapt nebo placebo v kombinaci s chemoterapií. Nejčastěji se
vyskytujícími hematologickými abnormalitami stupně 3/4 v období udržovací fáze léčby u pacientů
užívajících přípravek Rydapt byly snížený absolutní počet neutrofilů leukopenie
Nežádoucí účinky hlášené během udržovací fáze vedly k trvalému ukončení léčby u 1,2 % pacientů v
rameni s přípravkem Rydapt a u žádného pacienta v rameni s placebem.

ASM, SM-AHN a MCL
Bezpečnost přípravku Rydapt MCL byla hodnocena u 142 pacientů ve dvou jednoramenných, otevřených, multicentrických
klinických studiích. Medián trvání expozice přípravku Rydapt byl 11,4 měsíců 81 měsíců
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea nehematologickými laboratorními abnormalitami byly hyperglykemie celkového bilirubinu aspartátaminotransferázy nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížený absolutní počet lymfocytů
abnormality stupně 3/4 byly snížený absolutní počet lymfocytů hyperglykemie
Nutnost úpravy dávky nebo přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků se vyskytla u 31 %
pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky dávky, byly nauzea a zvracení.

Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému ukončení léčby, se objevily u 9,2 % pacientů. Nejčastějšími
nežádoucími účinky
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy
orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence výskytu s nejčastějšími reakcemi
jako prvními za použití následující konvence <1/10není známo sestupně dle závažnosti.


AML
Tabulka 3 představuje jednotlivé kategorie frekvence nežádoucích účinků hlášených v klinické studii
fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3 genu a po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s AML

Nežádoucí účinek
Všechny
stupně Stupně Skupina četnosti Rydapt + chemo
n=%
Rydapt +
chemo
n=%
Infekce a infestace
Infekce související se zdravotnickým
prostředkem 24 15,Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích 5,2 0,6 Časté
Neutropenická sepse 0,9 3,5 Méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie 83,4 83,5 Velmi časté
Petechie 35,8 1,2 Velmi časté
Lymfopenie 16,6 20 Velmi časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita 15,7 0,6 Velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperurikemie 8,3 0,6 Časté
Psychiatrické poruchy
Insomnie 12,2 0 Velmi časté
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy 45,9 2,6 Velmi časté
Synkopa 5,2 4,6 Časté
Tremor 3,9 0 Časté
Poruchy oka
Oční edém 3,1 0 Časté
Srdeční poruchy
Hypotenze 14,4 5,5 Velmi časté
Sinusová tachykardie 9,6 1,2 Časté
Hypertenze 7,9 2,3 Časté
Perikardiální výpotek 3,5 0,6 Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe 27,5 2,6 Velmi časté
Bolest hrtanu 11,8 0,6 Velmi časté
Intersticiální plicní
onemocnění/Pneumonitida2 11,4 4,9 Velmi čaté
Dyspnoe 10,9 5,5 Velmi časté
Pleurální výpotek 5,7 0,9 Časté
Nazofaryngitida 8,7 0 Časté
Syndrom akutní respirační tísně 2,2 2,3 Časté
Gastrointestinální poruchy
Nauzea 83,4 5,8 Velmi časté
Zvracení 60,7 2,9 Velmi časté
Stomatitida 21,8 3,5 Velmi časté
Bolest v nadbřišku 16,6 0 Velmi časté
Hemoroidy 15,3 1,4 Velmi časté
Anorektální diskomfort 7 0,9 Časté
Abdominální diskomfort 3,5 0 Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Exfoliativní dermatitida 61,6 13,6 Velmi časté
Hyperhydróza 14,4 0 Velmi časté
Suchá kůže 7 0 Časté
Keratitida 6,6 0,3 Časté
Akutní febrilní neutrofilní dermatóza - - Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest zad 21,8 1,4 Velmi časté
Artralgie 14 0,3 Velmi časté
Bolest kostí 9,6 1,4 Časté
Bolest končetin 9,6 1,4 Časté
Bolest šíje 7,9 0,6 Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie 34,5 3,2 Velmi časté
Trombóza související s katétrem 3,5 2 Časté
Vyšetření
Snížená hladina hemoglobinu* 97,3 78,5 Velmi časté
Snížený ANC* 86,7 85,8 Velmi časté
Zvýšená hladina ALT* 84,2 19,4 Velmi časté
Zvýšená hladina AST* 73,9 6,4 Velmi časté
Hypokalemie* 61,7 13,9 Velmi časté
Hyperglykemie 20,1 7 Velmi časté
Hypernatremie* 20 1,2 Velmi časté
Prodloužený QT interval na EKG3 19,7 5,8 Velmi časté
Prodloužený aktivovaný parciální
tromboplastinový čas
12,7 2,6 Velmi časté
Hyperkalcemie* 6,7 0,6 Časté
Zvýšení tělesné hmotnosti 6,6 0,6 Časté
1U klinických studií prováděných na území Severní Ameriky byly shromážděny všechny stupně pro
13 předem určených nežádoucích účinků. Pro všechny ostatní nežádoucí účinky byly shromážděny
pouze stupně 3 a 4. Proto nežádoucí účinky všech stupňů uvádějí informace pouze u pacientů v jiných
než severoamerických klinických studií, zatím co nežádoucí účinky stupně 3 a 4 zahrnují informace u
pacientů ve všech klinických studií.
2Tento nežádoucí účinek byl zahrnut po zkušenostech s uvedením přípravku na trh. Intersticiální
plicní onemocnění bylo zahrnuto na základě zkušeností s uvedením přípravku Rydapt na trh
prostřednictvím spontánních kazuistik a literárních případů. V klinické studii fáze III nebyly hlášeny
žádné případy intersticiálního plicního onemocnění.
3Tyto nežádoucí účinky byly zahrnuty na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.
* Frekvence byla stanovena na základě laboratorních hodnot.

ASM, SM-AHN a MCL
Tabulka 4 představuje kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě údajů shromážděných ze
dvou studií u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL

Nežádoucí účinek Rydapt n=Skupina četnosti
Všechny stupně
%
Stupeň %
Infekce a infestace
Infekce močových cest 13 2,8 Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích 11 1,4 Velmi časté
Pneumonie 8,5 7,0 Časté
Sepse 7,7 7,7 Časté
Bronchitida 5,6 0 Časté
Orální herpes 4,9 0 Časté
Cystitida 4,2 0 Časté
Sinusitida 4,2 0,7 Časté
Erysipel 3,5 1,4 Časté
Herpes zoster 3,5 0,7 Časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie 7,7 7,0 Časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita 2,1 0 Časté
Anafylaktický šok 0,7 0,7 Méně časté
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy 26 1,4 Velmi časté
Závrať 13 0 Velmi časté
Porucha pozornosti 7 0 Časté
Tremor 6,3 0 Časté
Poruchy ucha a labyrintu
Vertigo 4,9 0 Časté
Cévní poruchy
Hypotenze 9,2 2,1 Časté
Hematom 6,3 0,7 Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dyspnoe 18 5,6 Velmi časté
Kašel 16 0,7 Velmi časté
Pleurální výpotek 13 4,2 Velmi časté
Epistaxe 12 2,8 Velmi časté
Orofaryngeální bolest 4,2 0 Časté
Intersticiální plicní
onemocnění/Pneumonitida2,1 0 Časté
Gastrointestinální poruchy
Nauzea 82 5,6 Velmi časté
Zvracení 68 5,6 Velmi časté
Průjem 51 6,3 Velmi časté
Zácpa 29 0,7 Velmi časté
Dyspepsie 5,6 0 Časté
Gastrointestinální krvácení 4,2 3,5 Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní otok 35 3,5 Velmi časté
Únava 31 8,5 Velmi časté
Pyrexie 27 4,2 Velmi časté
Astenie 4,9 0,7 Časté
Zimnice 4,9 0 Časté
Edém 4,2 0,7 Časté
Vyšetření
Hyperglykemie Snížený absolutní počet lymfocytů* 73,2 45,8 Velmi časté
Snížený ANC* 58,5 26,8 Velmi časté
Zvýšená hladina celkového
bilirubinu*
40,1 4,9 Velmi časté
Zvýšená hladina lipázy* 39,4 17,6 Velmi časté
Zvýšená hladina AST* 33,8 2,8 Velmi časté
Zvýšená hladina ALT* 33,1 3,5 Velmi časté
Zvýšená hladina amylázy* 20,4 7,0 Velmi časté
Prodloužení QT intervalu na EKG1 10,6 0,7 Velmi časté
Zvýšení tělesné hmotnosti 5,6 2,8 Časté
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze 6,3 0 Časté
Pády 4,2 0,7 Časté
* Frekvence byla stanovena na základě laboratorních hodnot.
1Tyto nežádoucí účinky byly zahrnuty na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální poruchy
U pacientů s AML, ASM, SM-AHN a MCL byly pozorovány nauzea, zvracení a průjem. U pacientů s
ASM, SM-AHN a MCL vedly tyto příhody k úpravě dávky nebo přerušení u 26 % pacientů a k
trvalému ukončení u 4,2 % pacientů. Většina těchto příhod se objevila v prvních 6 měsicích léčby a
byly zvládány s pomocí podpůrných profylaktických léčivých přípravků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.