Ruzeb

Kontraindikace
Cyklosporin:
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému zvýšení hodnot
rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3). Současné podávání rosuvastatinu
a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Současné podávání přípravku Ruzeb s cyklosporinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10 mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3 až
7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací kontrolní
skupiny, která dostávala samostatně ezetimib v jiné studii (n=17). V odlišné studii, u pacienta po
transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohočetnou
medikaci, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovým ezetimibem ve srovnání se souběžnými
kontrolními subjekty, které dostávali ezetimib samostatně. Ve dvoucestné zkřížené studii provedené na
12 zdravých jedincích, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s
jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den průměrně k 15% zvětšení AUC plochy
pod křivkou cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání
s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu
současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinem u pacientů po transplantaci ledvin nebyla
dosud provedena.
Nedoporučované kombinace
Inhibitory proteáz
ačkoli není přesný mechanismus interakce známý, může současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru
proteázy významně zvýšit expozici rosuvastatinem (viz bod 4.5 Tabulka). Například ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se současné podávání 10 mg rosuvastatinu a
kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) projevilo
trojnásobným zvýšením AUC, resp. sedminásobným zvýšením Cmax rosuvastatinu. Současné podávání
rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po bedlivém zvážení úpravy dávky

rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinem (viz body 4.2, 4.4 a 4.Tabulka). Kombinace není vhodná pro zahajování léčby. Zahajování léčby, případně úpravy
dávkování musí být prováděny monokomponentními přípravky a po nastavení vhodných dávek je
možné přecházení na kombinaci fixních dávek patřičných sil.
Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně jaterního absorpčního proteinu
OATP1B1
a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání přípravku Ruzeb s léčivými přípravky, které
inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a
zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka).
Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4). Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se
neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat
farmakodynamické interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu
lipidů (≥1 g/den), zvyšují riziko myopatie při současném podávání s inhibitorem HMG-CoA
reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně.
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím
ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8). Současné
podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu přibližně
1,5krát a 1,7krát. Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou
zvýšit vylučování cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech, zvýšil
ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní
riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou, nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika případů úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.Ostatní interakce
Antacida
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hořečnatého
vedlo ke snížení plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento účinek byl zmírněn, pokud
byla dávka antacid podána dvě hodiny před dávkou rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl
hodnocen.
Současné podání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo vliv na biologickou
dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Erytromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo ke 20% snížení AUC(0-t) a 30% snížení
hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erytromycinem.
Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem
izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem těchto izoenzymů.
Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto
neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky významné

interakce.
V předklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
Antagonisté vitamínu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby případně zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná patřičná
kontrola INR.
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas ve studii u 12 zdravých mužů. Avšak, po uvedení přípravku na trh, se
objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů
užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je přípravek Ruzeb přidán k
warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován
(viz bod 4.4).
Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HSL)
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvýšení AUC etinylestradiolu o
26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U žen současně užívajících rosuvastatin a substituční hormonální léčbu
nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu.
Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinický studiích interakcí, neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(etinylestradiolu a levenorgestrelu).
Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání
ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).
Ezetimib
Současné podávání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u hypercholesterolemických pacientů (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci, ve
smyslu nežádoucích účinků, mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit (viz bod 4.4). Riziko
těchto příhod může být tudíž zvýšeno při současném podávání ezetimibu s rosuvastatinem. Doporučuje
se přiměřené klinické monitorování těchto pacientů.
Ticagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, čímž se zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus není znám, v některých případech vedlo současné užívání
tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení renálních funkcí, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.
Jiná léčiva
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce s digoxinem. V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při
současném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, glipizidu,
tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku níže):
Pokud je nutné současně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují
expozici rosuvastatinem, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Pokud se očekává zvýšení
expozice (AUC) na dvounásobek, nebo vyšší, zahájí se denní dávkou 5 mg rosuvastatinu. Maximální

denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinem nepřekročila expozici
při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin
20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s
ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).
Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1. Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinem (AUC; v
pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
Režim vzájemně působících léčiv

Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) po dobu dnů
10 mg jednorázově 7,4-násobné ↑
Cyclosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1-násobné ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2-násobné ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8-násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1-násobné ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dnů 10 mg, jednorázově 2,8-násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7-násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6-násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg, jednorázově 2,3-násobné ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2-násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1-násobné ↑
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka, pokračovací
dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2-násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9-násobné ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6-násobné ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5-násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4-násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4-násobné ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4-násobné ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2-násobné ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů 10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů ↔

Silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů ↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20 % ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47 % ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným rosuvastatinem.
Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako "↑", beze změny jako "↔", snížení jako "↓".
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně, AUC = velikost plochy pod křivkou
Pediatrická populace
Interakční studie byly prováděny pouze na dospělých.