Roxilip

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a
zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a
zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový
C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolémií (typ IIa a IIb)
(Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka N LDL-
C
Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54

Stránka 14 z Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90% maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a
udržuje se dále.

Klinická účinnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolémií doprovázenou
hypertriglyceridémií i bez hypertriglyceridémie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolémií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidlines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolémie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 probandům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci
dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %; 33% pacientů dosáhlo cílové
hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 dětí) s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie na rosuvastatin 20 mg až
40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (145,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání
s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001).
Změna oproti výchozí hodnotě byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro
rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna
přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace
ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a
nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být
předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolémií a vysokým kardiovaskulárním rizikem
(viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901),
nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání
s placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle

Stránka 15 z Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve
srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 paciento-roků dosáhlo 8,8.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce
rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení
kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003)
ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,na 1000 paciento-roků.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 %
rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 %
rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest
(8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad
(7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace
Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173; 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s
titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo
dětem ve věku 10-17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván
rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10-13 let a
přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek,
stádium podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně.
U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg
jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až
< 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti
výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové
skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině
14 až < 18 let – 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným
průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový

Stránka 16 z cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny
byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a
dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie
zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin
10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou
6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni
rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu,
pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024)
a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby
rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů.
U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C
(7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %),
celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem
20 mg po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou
studií u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní
familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních
příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).