Stránka 1 z sp.zn. sukls65913/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Roxilip 10 mg potahované tablety
Roxilip 20 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Roxilip 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg ve formě rosuvastatinum
calcicum.
Roxilip 20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg ve formě rosuvastatinum
calcicum.

Pomocná látka se známým účinkem:
Roxilip 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 91,44 mg monohydrátu laktosy a 0.0288 mg
hlinitého laku červeně Allura.
Roxilip 20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 182,88 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Roxilip 10 mg:
Světle růžové kulaté bikonvexní potahované tablety, s vyraženým "10" na jedné straně.

Roxilip 20 mg:
Tmavě růžové kulaté bikonvexní potahované tablety, s vyraženým "20" na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolémie
Přípravek Roxilip je indikován k léčbě primární hypercholesterolémie (typ IIa včetně heterozygotní
familiární hypercholesterolemie) nebo smíšené dyslipidémie (typ IIb) u dospělých, dospívajících a dětí
od 6 let, jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a
nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, redukce tělesné hmotnosti) není uspokojivá.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let, jako
doplněk diety nebo jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferézy), nebo samostatně, pokud se tyto
nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.


Stránka 2 z 4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která by měla
pokračovat i v průběhu farmakologické léčby.

Dávkování
Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu
s platnými směrnicemi pro léčbu.

Přípravek Roxilip lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo mezi jídly.

Léčba hypercholesterolémie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg přípravku Roxilip perorálně jednou denně u pacientů,
kteří ještě statiny neužívali i u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy.
Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího rizika
kardiovaskulárních chorob, stejně jako na základě rizika možných nežádoucích účinků (viz níže).
V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod
5.1).

Přípravek Roxilip není dostupný v dávce 5 mg. Proto v případě, že je zapotřebí nejnižší dávky,
použijte jiný přípravek obsahující rosuvastatin.

Vzhledem k vyšší četnosti hlášení nežádoucích účinků s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami
(viz bod 4.8), titrace dávky na maximální dávku 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou
hypercholesterolémií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární
hypercholesterolémií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle, a u
kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). Doporučuje se kontrola u specialisty
v případě, že se přechází na dávku 40 mg.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace
Pediatrické použití přípravku by mělo být vyhrazeno pouze specialistům.
Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II-V)
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka mg denně.
• U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v
rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg.
• U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá
dávka v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak
se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby
rosuvastatinem mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má
pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 20 mg jednou denně.
Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance

Stránka 3 z pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na
maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol
snižující dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby
rosuvastatinem. U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Dávka 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat Roxilip dětem mladším než 6 let.

Starší pacienti
U pacientů nad 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku není
třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Dávkování u pacientů s renální insuficiencí
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční dávka
mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku kontraindikováno pro všechny
dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinem. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2).
U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Zkušenosti s podáváním rosuvastatinu
pacientům s Child-Pugh skóre nad 9 nejsou dostupné. Rosuvastatin je u pacientů s aktivním
onemocněním jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s asijskými předky je 5 mg. Dávka 40 mg je u těchto
pacientů kontraindikována (viz bod 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici
rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje
podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Dávka
40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými
přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto
transportních proteinech (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir
a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se předepisující
lékař seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném
podávání těchto přípravků s rosuvastatinem. Pokud je to možné, je třeba hledat alternativní možnosti
léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby rosuvastatinem. V případech,
kdy je souběžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat
poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).


Stránka 4 z Způsob podání
Přípravek je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku (rosuvastatin) nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.- s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace
sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy
(ULN)
- s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
- s myopatií
- kteří užívají cyklosporin
- po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních
opatření.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např.
u pacientů:
- se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)
- s hypofunkcí štítné žlázy
- s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch
- s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA
reduktázy nebo fibrátů
- nadměrně požívajících alkohol
- se stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin kreatinkinázy (CK)
- asijského původu
- souběžně užívajících fibráty (viz bod 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině
případů přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz. bod
4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení závažných nežádoucích účinků, týkajících
se ledvin, vyšší u dávky 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení
sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách  20 mg byly hlášeny nežádoucí
účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen
výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není
možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnost při souběžném použití (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy
v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby
významně zvýšené (5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakovaná
kontrola před zahájením léčby potvrdí CK 5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou
Přípravek Roxilip, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat

Stránka 5 z s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např. s:
- poruchou funkce ledvin
- hypofunkcí štítné žlázy
- osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch
- předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA
reduktázy nebo fibrátů
- nadměrným požíváním alkoholu
- ve věku nad 70 let
- stavy, při kterých může dojít k zvýšeným plazmatickým hladinám CK (viz bod 4.2, 4.5 a
5.2).
- souběžným užíváním fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené
(5xULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a
křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba
stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN),
anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty
CK  5xULN), je třeba léčbu rosuvastatinem přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné
zahájení léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce
a důkladně pacienta sledovat.

U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK.

Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie
klinicky charakterizované přetrvávající proximální svalovou slabostí a zvýšenou hodnotou sérové
kreatinkinázy v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu.

V klinickém hodnocení přípravku na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou
prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné inhibitory
HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem,
kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl
pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií.

Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA
reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin
lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko
těchto kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz body 4.5 a
4.8).

Rosuvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a
statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.


Stránka 6 z Rosuvastatin se nemá podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální
nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky,
trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Roxilip musí být v
případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného
nebo jiného statinu.

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost použití
rosuvastatinu u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze
onemocnění jater. Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy.
Léčba rosuvastatinem se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz
dosáhne trojnásobku normální hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích
účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší
u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolémií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým
syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před zahájením léčby rosuvastatinem.

Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s proteázovými inhibitory v kombinaci s
ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi
prospěchem z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány
proteázové inhibitory, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se
rozhoduje o zvyšování dávky přípravku u pacientů léčených proteázovými inhibitory. Souběžné
užívání s některými proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky
rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Intolerance laktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktózy nemají tento léčivý
přípravek užívat.

Intersticiální plicní onemocnění
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů,
zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je
u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny má být ukončena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8% u pacientů léčených

Stránka 7 z rosuvastatinem a 2,3% u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykémie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být
život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích
závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Roxilip okamžitě přerušit a zvážit
alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Roxilip rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Roxilip již nikdy znovu zahajovat.

Pediatrická populace
Zhodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období 2 roků. Po 2 letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI
nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x ULN a
svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod 4.8).

Přípravek Roxilip obsahuje laktózu a azobarvivo
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Roxilip 10 g obsahuje azobarvivo, hlinitý lak červeně Allura, které může způsobit alergické
reakce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky,
které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a
zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin
Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických
koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je
kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné podávání rosuvastatinu a
cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Proteázové inhibitory
Souběžné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit expozici rosuvastatinu,
i když je mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii se zdravými
dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou
proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno se 3násobným, resp.
7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých
proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky přípravku na základě
očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Stránka 8 z
Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu
lipidů ( 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg
rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka
u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib
Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (viz body 4.3 a 4.4). U těchto pacientů se léčba
zahajuje dávkou 5 mg.

Antacida
Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl
menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl studován.

Erythromycin
Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20 % zmenšení AUC (0-t) a 30 % snížení
hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem
isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Z
tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem Pneočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.

Tikagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1)
Pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými přípravky známými, že zvyšují expozici
rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. Doporučuje se, aby se předepisující lékař
seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání
těchto přípravků s rosuvastatinem. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC)
přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
dávky 40 mg rosuvastatinu podávané bez interagujících léčivých přípravků, např. Roxilip 20 mg
s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a Roxilip 10 mg v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem
(3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu
(AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

Stránka 9 z Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný 
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů

5 mg jednorázově

3,8násobný 
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,
dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobný 
simeprevir 150 mg OD, 7 dnů 10 mg, jednorázově 2,8násobný 
velpatasvir 100 mg OD 10 mg jednorázově 2,7násobný 
ombitasvir 25 mg/paritaprevir mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir mg BID, 14 dnů

mg jednorázově 2,6násobný 
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg jednorázově 2,3násobný 
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný 
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID,
17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný 
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný 
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný 
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný 
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID,
dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný 
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID,
11 dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobný 
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný 
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný **
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný **
fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg BID, 8 dnů
10 mg, jednorázově 
aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů 
silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jednorázově 
fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů 
rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jednorázově 
ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 
flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jednorázově 
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% 

Stránka 10 z baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% 

*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem.
Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “”, beze změny jako “”, snížení jako “”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby nebo
snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.

Perorální kontraceptiva/ hormonální substituční léčba (HST)
Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu
o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční
léčbu nejsou farmakokinetické údaje dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému
efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře
tolerována.

Jiná léčiva
Digoxin: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová
Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie včetně
rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat.
Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo
obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně
několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není
znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Rosuvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání rosuvastatinu, je nutné jeho podávání okamžitě přerušit.
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).


Stránka 11 z 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto
schopnosti. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu
léčby může objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu jsou obvykle mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % probandů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Na podkladě údajů z klinických studií a na podkladě značných poregistračních zkušeností ukazuje
následující tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány
podle frekvence a podle tříd orgánových systémů (SOC).

Četnost výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně:
Časté: (1/100 až <1/10), méně časté (1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi
vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky na podkladě údajů z klinických studií a poregistračních zkušeností

Třída orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Neznámá
frekvence
Poruchy krve a
lymfatického systému
Trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce včetně
angioedému

Endokrinní poruchy Diabetes
mellitus
Psychiatrické poruchy Deprese
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy,
závratě
Polyneuropatie,
ztráta paměti
Periferní neuropatie,
poruchy spánku
(včetně nespavosti a
těžkých nočních
snů), myasthenia
gravis
Poruchy oka Oční forma
myastenie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel, dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa, nausea,
bolest břicha
Pankreatitida Průjem
Poruchy jater a žlučových
cest
Zvýšení jaterních
transamináz
Žloutenka,
hepatitida

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Pruritus, vyrážka,
urtikárie
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)

Stránka 12 z Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest svalů Poruchy svalů
(včetně myositidy),
rabdomyolýza,
lupus-like
syndrom,
ruptura svalu
Bolest kloubů Poruchy šlach,
někdy
komplikované
rupturou, imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Poruchy reprodukčního
systém a prsu
Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Astenie Edémy
Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6
mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na
podávané dávce.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků
zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového
množství bílkovin na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl
podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie
(z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině
případů k spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a
poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách  20 mg pozorovány
nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rhabdomyolýza
s nebo bez doprovodného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (
x ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících
rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento
vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Sexuální dysfunkce
• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinných a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg.

Pediatrická populace
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN a

Stránka 13 z svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl
bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a adolescentů jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by
měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu
kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a
zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a
zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový
C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolémií (typ IIa a IIb)
(Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka N LDL-
C
Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54

Stránka 14 z Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90% maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a
udržuje se dále.

Klinická účinnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolémií doprovázenou
hypertriglyceridémií i bez hypertriglyceridémie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolémií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidlines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolémie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 probandům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci
dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %; 33% pacientů dosáhlo cílové
hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 dětí) s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie na rosuvastatin 20 mg až
40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (145,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání
s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001).
Změna oproti výchozí hodnotě byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro
rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna
přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace
ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a
nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být
předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolémií a vysokým kardiovaskulárním rizikem
(viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901),
nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání
s placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle

Stránka 15 z Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve
srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 paciento-roků dosáhlo 8,8.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce
rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení
kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003)
ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,na 1000 paciento-roků.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 %
rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 %
rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest
(8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad
(7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace
Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173; 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s
titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo
dětem ve věku 10-17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván
rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10-13 let a
přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek,
stádium podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně.
U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg
jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až
< 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti
výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové
skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině
14 až < 18 let – 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným
průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový

Stránka 16 z cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny
byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a
dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie
zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin
10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou
6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni
rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu,
pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024)
a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby
rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů.
U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C
(7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %),
celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem
20 mg po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou
studií u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní
familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních
příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je přibližně 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se
váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-

Stránka 17 z CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí.
Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku.
Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability
21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce
rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita
Systémová expozice rosuvastatinem se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakoterapeutických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice
u dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než
expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijské
populace (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky bělošské
populace. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi příslušníky
bělošské a černošské populace.

Renální insuficience
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na
hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Hepatální insuficience
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinem nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC)
rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo
ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však
známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku
rosuvastatinu.


Stránka 18 z Pediatrická populace
Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů
nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s
ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě konvenčních
bezpečnostních farmakologických studií, studií genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Specifické
testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny
jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů,
ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů
byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u
potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto
účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly
úroveň terapeutické expozice u lidí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
granulovaná mikrokrystalická celulosa
monohydrát laktosy usušený rozprášením
krospovidon typ A
magnesium-stearát

Potahová soustava pro Roxilip Opadry II Pink 32K240042 světle růžová
monohydrát laktosy
hypromelosa (E464)
oxid titaničitý (E171)
triacetin (E1518)
hlinitý lak červeně Allura (E129)

Potahová soustava pro Roxilip Opadry II Pink 32K240039 tmavě růžová
monohydrát laktosy
hypromelosa (E464)
oxid titaničitý (E171)
triacetin (E1518)
karmín (E120)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky


Stránka 19 z 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC//Al blistr.
Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPTIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Roxilip 10 mg: 31/480/12-C
Roxilip 20 mg: 31/481/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1.8.Datum prodloužení registrace: 20. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 4.