Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg potahované tablety
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 10 mg/10 mg potahované tablety
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 20 mg/10 mg potahované tablety
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 40 mg/10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a ezetimibum 10 mg.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 10 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a ezetimibum mg.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 20 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a ezetimibum mg.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 40 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a ezetimibum mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Každá z potahovaných tablet přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg 10 mg/10 mg, 20 mg/mg obsahuje 200,5 mg monohydrátu laktózy a 1,669 mg sodíku.

Každá z potahovaných tablet přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 40 mg/10 mg obsahuje 205,5 mg
monohydrátu laktózy a 1,669 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg potahované tablety
Světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o přibližném průměru 10 mm s reliéfním textem „EL 5“ na
jedné straně.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 10 mg/10 mg potahované tablety
Béžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o přibližném průměru 10 mm s reliéfním textem „EL 4“ na
jedné straně.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 20 mg/10 mg potahované tablety
Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o přibližném průměru 10 mm s reliéfním textem „EL 3“ na jedné
straně.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 40 mg/10 mg potahované tablety

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o přibližném průměru 10 mm s reliéfním textem „EL 2“ na jedné
straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen je indikován k substituční terapii u dospělých pacientů, kteří jsou adekvátně
kontrolováni kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávanou současně ve stejné dávce jako ve fixní
kombinaci, avšak jako samostatné přípravky, jako doplněk diety k léčbě primární hypercholesterolemie.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen je indikován k substituční terapii u dospělých pacientů, kteří jsou adekvátně
kontrolováni kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávánou současně ve stejné dávce jako ve fixní
kombinaci, avšak jako samostatné přípravky, ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS).


4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacient má dodržovat vhodnou dietu snižující hladinu lipidů a má v ní pokračovat i při léčbě přípravkem
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen není vhodný pro zahájení léčby. Zahájení léčby a případná úprava dávky má být
prováděna monokomponentními přípravky. Po nastavení vhodných dávek lze přejít na léčbu fixní kombinací
odpovídající síly.

Pacienti musí užívat lékovou sílu odpovídající předchozí terapii. Doporučená dávka je jedna tableta denně.

Současné podávání přípravku se sekvestranty kyseliny žlučové
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen má být podáván buď ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantu
kyseliny žlučové (viz bod 4.5).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena.
Data dostupná v současné době jsou uvedena v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, nelze z nich však vyvodit doporučení k
dávkování.

Starší pacienti
U pacientů starších 70 let je doporučená úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Pro úvodní léčbu není
fixní kombinace vhodná. Zahájení léčby nebo případná úprava dávky má být prováděna monokomponentními
přípravky. Po nastavení vhodných dávek lze přejít na léčbu fixní kombinací odpovídající síly.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku.
Doporučená úvodní dávka rosuvastatinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 60 ml/min) je 5 mg. Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin.
Užití Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen v jakékoli dávce je u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre 5 až 6) není třeba dávku upravovat. Léčba

přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh
skóre 7 až 9) nebo se závažnou jaterní insuficiencí (Child Pugh skóre > 9) se nedoporučuje (viz body 4.4 a
5.2). Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen je u pacientů s aktivním jaterním onemocněním
kontraindikován (viz bod 4.3).

Rasa
U osob asijského původu byla zaznamenána zvýšená celková expozice rosuvastatinu (viz bod 4.4 a 5.2).
Doporučená úvodní dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen
40 mg/10 mg je u těchto pacientů kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfismus
Jsou známy specifické typy genetického polymorfismu, které mohou způsobit zvýšenou expozici rosuvastatinu
(viz bod 5.2). Pro pacienty, u nichž jsou takové typy polymorfismu známy, se doporučuje nižší denní dávka.

Dávkování u pacientů s predispozičními faktory k myopatii
U pacientů s predispozičními faktory k myopatii je doporučená úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg (viz bod
4.4). Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 40 mg/10 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikován (viz body
4.3).

Současná léčba
Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně
rhabdomyolýzy) je zvýšeno, pokud je přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen podáván současně s určitými
léčivými přípravky, které mohou zvyšovat koncentraci rosuvastatinu v plasmě kvůli interakci s těmito
transportními proteiny (např. cyklosporinem nebo určitými inhibitory proteázy včetně kombinace ritonaviru
s atazanavirem, lopinavirem, a/nebo tipranavirem – viz body 4.4 a 4.5).

Kdykoli je to možné, má být zvážena možnost alternativní léčby a pokud je to nezbytné, i dočasné přerušení
léčby přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen. V případě, že se nelze kombinaci těchto léčivých přípravků
s přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen vyhnout, má být pečlivě zvážen přínos a rizika společné léčby a
úprava dávky rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Perorální podání.

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen se má užívat jednou denně každý den, a to ve stejnou denní dobu, s
jídlem nebo bez jídla. Tableta má být spolknuta vcelku a zapita sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku (rosuvastatin, ezetimib) nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní onemocnění jater včetně nevysvětleného, přetrvávajícího zvýšení sérových transamináz a
jakékoli zvýšení sérových transamináz převyšujícího 3x horní hranici normálu (viz bod 4.4).
• Těhotenství, kojení a ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají příslušná kontraceptivní opatření
(viz bod 4.6).
• Těžká renální insuficience (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 5.2).
• U pacientů s myopatií (viz bod 4.4).
• U pacientů užívajících současně cyklosporin (viz bod 4.5).

Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii či rhabdomyolýze. Faktory,
které predispozici způsobují, mimo jiné jsou:
• Středně těžká porucha funkce ledvin (kreatininová clearance <60 ml/min).
• Hypotyreóza.
• Dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze.
• Předchozí svalová toxicita po užívání jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů.
• Abúzus alkoholu.

• Situace, při nichž může dojít ke zvýšení hladiny rosuvastatinu v plazmě.
• Pacienti asijského původu.
• Současné užívání fibrátů (viz body 4.4, 4.5 a 5.2)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na kosterní svalstvo
U pacientů léčených rosuvastatinem v jakékoli dávce a zvláště při dávkách >20 mg byly hlášeny účinky na
kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně i rhabdomyolýza. Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-
CoA reduktázy je množství případů rhabdomyolýzy (hlášených po uvedení přípravku na trh) při současném
užívání rosuvastatinu vyšší u 40 mg dávky.
Postmarketingové zkušenosti s ezetimibem ukazují případy myopatie a rhabdomyolýzy. Rhabdomyolýza
však byla hlášena při monoterapii ezetimibem velmi vzácně a velmi vzácně byla hlášena i při přidání ezetimibu
k jiným látkám se známým rizikem rhabdomyolýzy.

Existuje-li na základě svalových symptomů podezření na myopatii nebo je-li myopatie potvrzena hladinami
kreatinkinázy, má být užívání Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen nebo jakákoli látky, kterou pacient současně
užívá a která je známa svým rizikem rhabdomyolýzy, okamžitě ukončeno. Všichni pacienti, kteří s léčbou
začínají, mají být poučeni, aby ihned hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů (viz
bod 4.8).

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen musí být
v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.

Měření kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) nemá být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiné pravděpodobné
příčiny zvýšení CK, která by mohla ovlivnit výsledky měření. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšeny
oproti normálu (>5x nad horní hranici), má být během 5-7 dní proveden potvrzující test. Potvrdí-li opakovaný
test hladinu CK>5x převyšující horní hranici, nemá být léčba zahájena.

Před léčbou
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, mají být předepisovány
opatrně u pacientů s predispozičními faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Takové faktory zahrnují:
• poruchu funkce ledvin
• hypotyroidismus
• dědičné svalové onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze
• dřívější výskyt svalové toxicity související s jiným inhibitorem HMG-CoA reduktázy nebo fibrátem
• zneužívání alkoholu
• věk > 70 let
• situace, kdy může být zvýšena hladina léku v plasmě (viz bod 4.2, 4.5 a 5.2)
• současné užití fibrátů.

U takových pacientů má být zvažován přínos léčby versus její riziko a je doporučován klinický dohled. Pokud
hladiny CK vzrostou výrazně nad normál (>5x nad horní limit), nemá být léčba zahájena.

V průběhu léčby
Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelnou svalovou bolest, slabost nebo křeče, zvláště
při spojení s nevolností (celkovým pocitem nemoci) nebo horečkou. U těchto pacientů mají být změřeny
hladiny CK. Léčba má být přerušena, pokud jsou hladiny CK výrazně zvýšeny (> 5x nad horní hranici) nebo
pokud jsou svalové příznaky závažné a působí zdravotní potíže v denním životě (i když jsou hladiny CK < 5x
nad horní limit). Pokud příznaky pominou a hladina CK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné nasazení
rosuvastatinu nebo alternativního inhibitoru HMG-CoA reduktázy – v nejnižší dávce a s pečlivým sledováním
pacienta. Běžná monitorace hladin CK u asymptomatických pacientů není nutná.
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby

některými statiny, včetně rosuvastatinu, byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována
perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny.
Klinické studie neposkytly důkaz zvýšení účinků na kosterní svalstvo u malého počtu pacientů, kteří užívali
rosuvastatin spolu s další léčbou. Avšak u pacientů užívajících jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s
deriváty kyseliny fíbrové, včetně gemfibrozilu, cyklosporinu, azolových antimykotik, inhibitorů proteázy
a makrolidových antibiotik, byl pozorován zvýšený výskyt myozitidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko
myopatie, pokud je podáván současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto není kombinace
přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen a gemfibrozilu doporučena. Přínos dalšího ovlivnění hladin lipidů
kombinovaným podáváním přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen spolu s fibráty má být pečlivě zvažována
oproti možným rizikům této kombinace.
Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována, pokud pacient současně užívá fibráty (viz body 4.3, 4.5 a 4.8).

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen nemá být užíván pacienty s akutním, závažným stavem ukazujícím
na myopatii nebo s predispozicí k rozvoji renálního selhání souvisejícího s rhabdomyolýzou (např. sepse,
hypotenze, velký chirurgický zákrok, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo
nekontrolované záchvaty).

Vliv na jaterní funkce
V kontrolované studii u pacientů užívajících současně ezetimib a statin bylo zaznamenáno následné zvýšení
hladin transamináz (≥3x nad horní hranici normálu).
Doporučuje se provést kontrolu jaterních testů 3 měsíce po zahájení léčby rosuvastatinem. Léčba
rosuvastatinem má být ukončena nebo jeho dávka snížena, pokud jsou hladiny sérových transamináz 3krát
vyšší než je horní hranice normálního rozmezí. Četnost závažných potíží s játry (vesměs zvýšených hladin
jaterních transamináz) hlášených po uvedení přípravku na trh byla vyšší u 40 mg dávky.
U pacientů s druhotnou hypercholesterolémií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým syndromem je třeba
před zahájením léčby přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen vyřešit primární onemocnění.

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen není doporučen pacientům se středně závažnou až závažnou jaterní
insuficiencí kvůli neznámému vlivu zvýšené expozici ezetimibu (viz bod 5.2).

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS)
a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních reakcí a mají být
pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání
přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen rozvinula závažná reakce jako SJS
nebo DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen již nikdy znovu
zahajovat.

Jaterní onemocnění a alkohol
U pacientů, kteří konzumují velká množství alkoholu nebo mají jaterní onemocnění v anamnéze, se má
přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen používat s opatrností.

Vliv na ledviny
U pacientů léčených vyššími dávkami rosuvastatinu, a to zvláště dávkou 40 mg, byla zaznamenána proteinurie
(zjištěná testovacím papírkem), většinou tubulárního původu, ve většině případů přechodná nebo střídavá.
Proteinurie nebyla znamením akutního nebo progresivního renálního onemocnění (viz bod 4.8). Četnost
závažných renálních potíží hlášených po uvedení přípravku na trh byla vyšší při dávce 40 mg. Při rutinním
sledování pacientů léčených dávkou 40 mg je třeba posoudit funkci ledvin.

Intersticiální plicní onemocnění
Při užívání některých statinů byly hlášeny ojedinělé případy intersticiálního onemocnění plic, a to zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky zahrnují dyspnoe, suchý kašel a narušení celkového zdraví (únava,
pokles hmotnosti a horečka). Při podezření na intersticiální plicní onemocnění má být léčba statinem ukončena.


Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku
diabetu mohou vyvolávat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukci kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro
ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (hladina glukózy nalačno 5,6 až 6,mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky i biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla celková frekvence hlášení diabetes mellitus 2,8 % ve skupině s rosuvastatinem a 2,% ve skupině s placebem, většinou u pacientů s hladinou glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Antikoagulanty
Je-li přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen přidán k warfarinu, k jinému kumarinovému antikoagulantu
nebo fluindionu, je třeba sledovat INR (international normalization ratio) (viz bod 4.5).

Cyklosporin: viz body 4.3 a 4.5.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena (viz výše a body 4.3 a 4.5).
Pokud je u pacientů užívajících přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen spolu s fibráty podezření na
cholelitiázu, je třeba provést vyšetření žlučníku a přerušit léčbu (viz body 4.5 a 4.8).

Kyselina fusidová
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou
fusidovou nebo během 7 dní po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové
podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba
statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u
něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné znovu
zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě
závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Inhibitory proteázy
U osob, které užívaly rosuvastatin společně s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem,
byla pozorována zvýšená celková expozice rosuvastatinu. Je třeba zvažovat jak přínos snížení lipidů léčbou
přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají inhibitory proteázy, tak i
možnost zvýšení koncentrace rosuvastatinu v plasmě při zahajování léčby rosuvastatinem a její titraci
zvyšováním dávek u těchto pacientů. Pokud není dávka upravena, nedoporučuje se současné podávání s
určitými inhibitory proteázy (viz body 4.2 a 4.5).

Rasa
Farmakokinetické studie s rosuvastatinem ukazují zvýšenou expozici u osob asijského původu ve srovnání s
bělošskou populací (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen u dětí mladších 18 let nebyla stanovena, proto
jeho použití u této věkové skupiny není doporučeno.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez

sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikace
Ciclosporin: Podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen současně s cyklosporinem je kontraindikováno
kvůli rosuvastatinu (viz bod 4.3). Při souběžné léčbě rosuvastatinem a cyklosporinem byly hodnoty AUC
rosuvastatinu v průměru 7x vyšší než hodnoty pozorované u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.3). Souběžné
podávání neovlivnilo koncentrace cyklosporinu v plasmě.

Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny,
která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin
s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další vícečetnou terapii, projevila 12násobně
vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly
ezetimib samostatně. Ve dvoufázové zkřížené studii, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní
podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve
srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu
současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud
provedena.

Nedoporučené kombinace
Inhibitory proteázy: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulku v bodě 4.5). Například, ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného
přípravku obsahujícího dva inhibitory proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) projevilo přibližně
3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých
proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě
očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka v bodě 4.5).

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny, včetně
hepatálního absorpčního transportéru OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen spolu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny,
může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body
4.2, 4.4 a tabulku v bodě 4.5).

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k
dvojnásobnému zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Současné podávání gemfibrozilu
mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,7krát).
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná významná farmakokinetická interakce
rosuvastatinu s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Současné podávání
fenofibrátu mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,5krát). Fenofibrát a další fibráty
zvyšují při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy riziko myopatie, pravděpodobně proto, že
mohou myopatii vyvolat samy.
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib by si lékaři měli být vědomi možného rizika cholelithiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Pokud je u pacienta užívajícího ezetimib a fenofibrát podezření na
cholelitiázu, je třeba provést vyšetření žlučníku a přerušit léčbu (viz bod 4.8). Současné podávání ezetimibu s
ostatními fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvyšovat exkreci cholesterolu do žluči, což může způsobit
cholelitiázu. Ve zvířecích studiích ezetimib někdy zvyšoval cholesterol ve žluči, ale ne u všech druhů (viz bod
5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užitím ezetimibu nelze vyloučit.
Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována, pokud pacient současně užívá některý fibrát (viz body 4.3 a 4.4).

Kyselina fusidová: Riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy, se při současném systémovém podávání kyseliny
fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou

nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Ostatní interakce
Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud
se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl studován.
Současné podávání antacid snižovalo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo vliv na jeho biologickou
dostupnost. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC0-t a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani
induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto izoenzymy.
Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají.
Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor
CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce. V preklinických studiích se ukázalo,
že ezetimib neindukuje enzymy metabolizující léky na cytochromu P450. Nebyly pozorovány klinicky
významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léky známými svou metabolizací prostřednictvím
cytochromů P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či
zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiné
kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem
nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.
Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný
statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu ani na protrombinový čas. Po uvedení
přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách INR u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán
k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen přidá k warfarinu,
jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Perorální kontraceptiva/ substituční hormonální léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v
plazmě je třeba při určení dávek perorálního kontraceptiva zvažovat.
U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné
farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může nastat podobný efekt. Tato kombinace se však
podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel).

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (area under
the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování
LDL-C při přidávání ezetimibu k kolestyraminu se může touto interakcí zpomalit (viz bod 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Současné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2x nárůstu AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolémií (viz tabulka dále). Farmakodynamickou interakci s
nežádoucími účinky mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit (viz bod 4.4).

Tikagrelor:
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. Ačkoli
přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné užívání tikagreloru a
rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.


Ostatní léčivé přípravky: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce rosuvastatinu s digoxinem.
V klinických studiích interakcí nevykazoval ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku současně podávaného
dapsonu, dextromethorphanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný
současně s ezetimibem neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka níže):
Pokud je nutné podávat rosuvastatin souběžně s jinými přípravky, o kterých je známo, že zvyšují expozici, má
být upraveno dávkování. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné
a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Maximální denní dávka se upraví tak, aby
očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici odpovídající podávání 40 mg rosuvastatinu,
podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem
(1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné
zvýšení).

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující
se velikosti) z publikovaných klinických studií
Dávkový režim
interagujícího léčiva
Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Cyklosporin 75 mg BID až
200 mg BID, 6 měsíců
10 mg OD, 10 dní 7,1násobné ↑
Regorafenib 160 mg, OD, dní
mg, jednorázově 3,8násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg OD, 8 dní
10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dní 10 mg, jednorázově 2,8násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir
150 mg/ ritonavir 100 mg
OD/dasabuvir 400 mg BID, dní
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir
50 mg OD, 11 dní
10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir
120 mg OD, 7 dní
mg OD, 7 dní 2,2násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg BID, 17 dní
20 mg OD, 7 dní 2,1násobné ↑
Clopidogrel 300 mg úvodní
dávka, následovaná 75 mg po
24 hodinách
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1.6násobné ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir mg BID, 7 dní
10 mg OD, 7 dní 1.5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir mg BID, 11 dní
10 mg, jednorázově 1.4násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1.4násobné ↑
Itraconazol 200 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1.4násobné ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dní 10 mg, OD, 14 dní 1.2násobné ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg BID, 8 dní
10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 dní 40 mg, 7 dní ↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dní 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dní 10 mg, 7 dní ↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dní 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dní 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, dní
80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dní 20 mg, jednorázově 47% ↓

* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje
uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu..
Zvýšení je uvedeno jako “ ↑”, beze změny jako “ ↔”, snížení jako “ ↓”.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen je v těhotenství a při kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Ženy v reprodukčním věku musí používat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Rosuvastatin:
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou pro vývoj plodu nenahraditelné,
převažuje potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie
na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka v průběhu užívání
přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen otěhotní, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.

Ezetimib:
Klinické údaje o použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici. Studie se zvířaty zabývající se
použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na

těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Rosuvastatin:
Rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka potkanů. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do
mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Ezetimib:
Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib
vylučuje do mateřského mléka žen.

Fertilita
Z klinických studií nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu ezetimibu nebo rosuvastatinu na lidskou fertilitu.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, rosuvastatin při vyšších dávkách vykazoval
testikulární toxicitu u opic a psů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen nemá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Studie hodnotící vliv rosuvastatinu a/nebo ezetimibu na schopnost řídit a používat stroje
nebyly provedeny. Při řízení vozidla nebo ovládání stroje je však třeba mít na paměti, že během léčby se může
objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky, které byly identifikovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné. V
kontrolovaných klinických studiích přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů léčených
rosuvastatinem.

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně 2 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly
obvykle mírné a přechodné. Celková incidence nežádoucích účinků ezetimibu byla podobná jako u placeba.
Podobně četnost vysazení pro nežádoucí účinky u ezetimibu byla srovnatelná s placebem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně:
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<
1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Frekvence
neznámá
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Thrombocytope
nie Thrombocytope
niePoruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce, včetně
angioedému Hypersenzitivita
(včetně vyrážky,
kopřivky,
anafylaxe a
angioedému)Endokrinní Diabetes

poruchy melitus1,Poruchy oka Oční forma
myastenie
Metabolické a
nutriční
poruchy
Snížení
chuti k jídlu
Psychiatrické
poruchy
Deprese2,Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy2,4,
závratěParestezie4 Polyneuro
patie2, ztráta
pamětiPeriferní
neuropatie2,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti a
nočních můr)2,
závratě5,
parestezie5,
Myasthenia
gravis
Cévní poruchy Návaly
horka3,
hypertenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel3 Kašel2,
dyspnoe2,Gastrointestin
ální poruchy
Zácpa2,
nauzea2,
abdominální
bolest2,3,
průjem3,
flatulenceDyspepsie3,
gastroezofag
eální
refluxní
onemocnění3,
nauzea3,
sucho
v ústech4,
gastritida
Pankreatitida2 Průjem2,
pankreatitida5,
zácpaPoruchy jater
a
žlučových cest
Zvýšené jaterní
transaminázyŽloutenka2,
hepatitidahepatitida5,
cholelitiáza5,
cholecystitida Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Svědění2,4,
vyrážka2,4,
kopřivka2, Stevens-
Johnsonův
syndrom2,
erythema
multiforme5,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie2,4 Artralgie3,
křeče svalů3,
bolest krku3,
bolest zad4,
svalová
slabost4,
bolest
končetinMyopatie
(včetně
myositidy)2,
rhabdomyolýz
a2, lupus-like
syndrom2,
ruptura svalu2
Artralgie2 Imunitně
zprostředko
vaná
nekrotizující
myopatie2,
poruchy šlach,
někdy
komplikova né
rupturou2,

artralgie5,
myalgie5,
myopatie/rh
abdomyolýz
a5 (viz bod
4.4)
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Hematurie2
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
Gynekomastie2
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie2,
únavaBolest na
hrudi3,
bolest3,
astenie4,
periferní
edém Edéma2,
astenieVyšetření Zvýšení
ALT, ASTZvýšení ALT,
AST3, zvýšení
CPK v krvi3,
zvýšení
gamaglutamyl
transferázy3,
změna
jaterních
testů

Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI
> 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze) – pro rosuvastatin.
Profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě klinických studií a rozsáhlé postmarketingové zkušenosti.
Ezetimib v monoterapii. Nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem (N=2396) s vyšší incidencí
než u pacientů na placebu (N=1159).
Ezetimib spolu se statinem. Nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem
(N=11308) s vyšší incidencí než u pacientů užívajících samotný statin (N=9361).
Další nežádoucí účinky ezetimibu, hlášené po uvedení na trh (se statinem nebo bez statinu).

Podobně jako u ostatních inhibitorů HMG-CoA reduktázy jeví výskyt nežádoucích účinků tendenci závislosti
na dávce.

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp.
stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně
než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl
podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního
nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby nastalo ve většině případů spontánní
snížení, resp. vymizení proteinurie. Dosavadní výsledky klinických studií a poregistračního sledování
neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů léčených rosuvastatinem byla pozorována hematurie a údaje z klinických studií ukazují, že výskyt
je nízký.

Účinky na kosterní svalstvo: U pacientů léčených rosuvastainem byly ve všech dávkách, zvláště pak při
dávkách > 20 mg, pozorovány nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie (včetně
myositidy) a vzácně rhabdomyolýza s doprovodným akutním selháním ledvin nebo bez něj.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován vzestup kreatinkinázy (CK) závislý na dávce. Ve většině
případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5 x horní limit),
je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován vzestup hladin transamináz závislý na dávce. Ve většině případů byl tento
vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:
• Sexuální dysfunkce
• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát horní limit, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,%). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem,
a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s
cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK > 10x nad horní limit hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu ve srovnání s 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem ve srovnání se 4 z 929 (0,4 %) pacientů léčených samotným
statinem. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání
s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4.).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen u dětí mladších 18 let nebyla dosud
stanovena (viz bod 5.1).

Rosuvastatin:
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s
klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x nad horní limit a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě. V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil
rosuvastatinu u dětí a dospívajících podobný jako u dospělých.

Ezetimib: Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horního limitu,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině
léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek horního limitu). Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající (ve věku 10 až 17 let) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horního limitu, několikrát po sobě) v porovnání se 2
% (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥ 10násobek
horního limitu) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie. Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

Ezetimib
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dní,
nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní bylo celkově dobře snášeno.
U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina z nich nebyla spojena
s nežádoucími příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné.

Rosuvastatin
Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky upravující hladinu lipidů; inhibitory HMG CoA reduktázy v
kombinaci s ostatními přípravky upravujícími hladinu lipidů; rosuvastatin a ezetimib
ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku:
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen obsahuje ezetimib a rosuvastatin, dvě látky snižující hladinu lipidů s
mechanismy účinku, které se vzájemně doplňují. Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen snižuje zvýšenou krevní
hladinu celkového cholesterolu (total-C), LDL-C, apolipoproteinu B (Apo B), triglyceridů (TG) a cholesterolu
s jinou než vysokou hustotou (non-HDL-C) a zvyšuje hladinu cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) tak,
že inhibuje absorpci cholesterolu i jeho syntézu.

Rosuvastatin

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci
LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet
VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu
HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz tabulka
1). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkového C/HDL-C, poměr nonHDL-C/HDL-C
a poměr ApoB/ApoA-I.

Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb) závislá na dávce
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka N LDL-C Celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je
dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi, která se pak dále udržuje, je obvykle dosaženo v průběhu týdnů.

Ezetimib

Mechanismus účinku
Ezetimib patří do nové skupiny hypolipidemických látek, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a jeho mechanismus
účinku se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny,
sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním
cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který odpovídá za intestinální
absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení
přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech. Dohromady tyto rozdílné
mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii
u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s
placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu.
Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin,
žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou
celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Podávání ezetimibu zároveň se
statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Kombinace rosuvastatinu s ezetimibem

Klinická účinnost
V 6týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii byla hodnocena bezpečnost a účinnost
ezetimibu (10 mg), který byl přidán k ustálené rosuvastatinové léčbě ve srovnání se zvyšováním dávek
rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg (n=440). Shromážděná data ukázala, že ezetimib přidaný k
ustálené léčbě rosuvastatinem (5 mg a 10 mg) snížil LDL cholesterol o 21 %. Naproti tomu zdvojnásobení
dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL cholesterol o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %,
p<0,001).
Individuálně ezetimib plus rosuvastatin 5 mg snížil LDL cholesterol více než rosuvastatin 10 mg (12,3% rozdíl,
p<0,001) a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil LDL cholesterol více než samotný rosuvastatin v dávce mg (17,5% rozdíl, p<0,001).

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná klinická studie navržená ke zjištění účinnosti a bezpečnosti
samotného rosuvastatinu v dávce 40 mg nebo v kombinaci s ezetimibem v dávce 10 mg u pacientů s vysokým
rizikem kardiovaskulárního onemocnění (n=469). Signifikantně více pacientů užívajících rosuvastatin s
ezetimibem dosáhlo cílových hodnot ATP III LDL cholesterolu (<100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %, p<0,001) než
pacienti užívající samotný rosuvastatin. Rosuvastatin v dávce 40 mg byl účinný ve zlepšování aterogenního
lipidového profilu u této vysoce rizikové populace.

Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie sledovala snížení hladiny LDL cholesterolu ve všech ramenech

léčby (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40/ezetimib
10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Snížení výchozích hodnot u kombinací s nízkými dávkami
rosuvastatinu bylo 59,7 %, což signifikantně převyšovalo kombinace s nízkými dávkami simvastatinu, které
bylo 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinacemi s vysokými dávkami rosuvastatinu snížila LDL cholesterol o 63,% ve srovnání se snížením o 57,4 % u kombinací s vysokými dávkami simvastatinu (p<0,001).

Paediatric population
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu
(viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rosuvastatin a ezetimib v kombinované léčbě
Současné podávání 10 mg rosuvastatinu s 10 mg ezetimibu mělo za následek 1,2násobné zvýšení AUC
rosuvastatinu u osob s hypercholesterolemií. Nežádoucí účinky farmakodynamických interakcí mezi
rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit.

Rosuvastatin
Absorpce: maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo přibližně za hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce: rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na
plazmatické bílkoviny, především na albumin.

Biotransformace: rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou
N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s
rosuvastatinem, zatímco lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci
lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se s rostoucí dávkou přípravku nemění. Hodnota geometrického
průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace
Věk a pohlaví: věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých.
Expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než
expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „Pediatrická populace“ níže).
Rasa: farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a C
max u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin: v klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo
zjištěno, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu
ani jeho N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) byl zjištěn
3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-

desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu
v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Porucha funkce jater: ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená
expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9
byla však systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus: přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují
OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe.
Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku
přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen.

Paediatrická populace:
Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice
pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice
dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

Ezetimib
Absorpce: po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích
vhodných pro injekční podání.
Současný příjem jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) neměl po perorálním podání ezetimibu
žádný vliv na jeho biologickou dostupnost. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce: ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě (v
uvedeném pořadí).

Biotransformace: ezetimib je metabolizován především v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s
glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I.
fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 %
celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se
pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a
ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace: po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné
detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace
Věk a pohlaví: plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát
vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat. Plazmatické
koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů. Snížení LDL-C a profil
bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak
upravovat.


Porucha funkce ledvin: po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin
(n=8; průměrná hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve
srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
U dalšího pacienta v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
byla zjištěna 12násobně větší expozice celkovému ezetimibu.

Porucha funkce jater: po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u
pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci
přibližně 1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce jater (skóre 7–9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve
srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno
dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně
závažnou nebo závažnou (skóre > 9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto
pacientům přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen podávat (viz bod 4.4).

Paediatrická populace: Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná.
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti
u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně spojované se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly
pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým
interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích se tyto interakce neobjevovaly. Myopatie se
vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka
(přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Současné podávání ezetimibu se statiny u potkanů nevykazovalo známky teratogenity. U březích králíků
byl pozorován malý počet skeletálních deformit (spojené hrudní a kaudální obratle, redukovaný počet
kaudálních obratlů).

Rosuvastatin: předklinické údaje získané na základě běžných bezpečnostních farmakologických studií, studií
na genotoxicitu a karcinogenní potenciál nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka. Specifické
testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích,
ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u člověka, zahrnují: ve studiích toxicity po opakovaném
podávání byly pozorovány histopatologické změny jater u myší, laboratorních potkanů a v menší míře účinky
na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U
opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u
laboratorních potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat.
Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic toxickým dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u člověka.

Ezetimib: studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den,
však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy, ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro
člověka není znám. Litogenní riziko spojené s terapeutickým používáním ezetimibu nelze vyloučit.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů
nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální nebo postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž
byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Podávání ezetimibu
s lovastatinem způsobovalo embryoletální účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE


6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
Povidon
Natrium-lauryl-sulfát (E 487)
Mikrokrystalická celulosa Hypromelosa 2910 (E464)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E470)

Potahová vrstva tablety
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg – potahová soustava Opadry 02F220026 žlutá obsahuje:
Hypromelosa 2910 (E464)
Makrogol 4000 (E1521)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Mastek (E553b)
Červený oxid železitý (E172)

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 10 mg/10 mg – potahová soustava Opadry 02F270003 béžová obsahuje:
Hypromelosa 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Makrogol 4000 (E1521)
Mastek (E553b)

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 20 mg/10 mg – potahová soustava Vivacoat PC-2P-308 obsahuje:
Hypromelosa 6 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Mastek (E553b)
Makrogol 4000 (E1521)
Žlutý oxid železitý (E172)

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 40 mg/10 mg – potahová soustava Opadry bílá OY-L-28900 obsahuje:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 4000 (E1521)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkem.

6.5 Druh obalu a obsah balení


OPA/Al/PVC//Al blistry balené do kartónových krabiček.

Velikosti balení: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc
95, Marathonos Ave.
Pikermi Attica Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg: 31/250/18-C
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg: 31/251/18-C
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg: 31/252/18-C
Rosuvastatin/Ezetimibe Elpen 5 mg/10 mg: 31/253/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 3.