Rizmoic

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva proti zácpě, periferní antagonisté opioidních receptorů,
ATC kód: A06AH05.

Mechanismus účinku

Naldemedin je antagonistou vazby opioidů na opioidní receptory mí, delta a kappa. Naldemedin
účinkuje jako periferně působící antagonista opioidních mí-receptorů ve tkáních, např.
v gastrointestinálním traktu, čímž mírní obstipační účinky opioidů, aniž by narušoval účinky opioidů
na CNS.
Naldemedin je derivátem naltrexonu, na který byl připojen boční řetězec, který zvyšuje molekulární
hmotnost a zvětšuje polární plochu, čímž se snižuje jeho schopnost prostoupit hematoencefalickou
bariérou; předpokládá se, že při doporučených dávkách je prostoupení do CNS zanedbatelné.
Naldemedin je navíc substrátem efluxního přenašeče P-gp, který se také může podílet na snižování
průniku naldemedinu do CNS. Vzhledem k tomu se očekává uplatnění antiobstipačních účinků
naldemedinu na opioidy, aniž by došlo ke zvrácení jejich analgetického účinku zprostředkovaného
CNS.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost naldemedinu byly stanoveny u pacientů s chronickou bolestí jiného než
nádorového původu a OIC a u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC.

Klinické studie u pacientů s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC
Bezpečnost a účinnost naldemedinu byly hodnoceny ve dvou stejných randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných hodnoceních s dobou trvání 12 týdnů dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení s dobou trvání 52 týdnů kterém byl naldemedin podáván pacientům s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC
společně se stabilní dávkou laxativ nebo bez ní.

Pacienti, kterým byly podávány stabilní dávky opioidu ekvivalentní denní dávce morfinu ≥30 mg po
dobu nejméně 4 týdnů před zařazením do studie a kteří hlásili OIC, byli vhodnými kandidáty pro účast
ve studii.

Ve studiích V9231 a V9232 byla OIC potvrzena v průběhu zabíhacího období v délce 2 týdnů a byla
definována jako maximálně 4 spontánní stolice v průběhu 14 po sobě jdoucích dnů a <3 SBM v daném týdnu, přičemž nejméně 25 % SBM bylo
spojeno s jedním nebo více následujícími stavy: hrudkovitá stolice; V9235 byla OIC potvrzena v průběhu zabíhacího období v délce 2 týdnů a byla definována jako
maximálně 4 SBM celkem v průběhu 14 po sobě jdoucích dnů a <3 SBM v daném týdnu.

SBM byla definována jako stolice v předcházejících 24 hodinách.

Ve studiích V9231 a V9232 pacienti buď nesměli užívat laxativa, nebo museli být ochotní ukončit
užívání laxativ v době screeningu a během období screeningu a léčebného období užívat pouze
poskytnutá záchranná laxativa. Všichni účastníci studií dříve k léčbě OIC užívali laxativa.Ve studii
V9235 bylo pacientům se stabilním režimem laxativ v době screeningu pokračovat v užívání laxativ ve stejném režimu, bez jeho změny po celou dobu studie. V zabíhacím
a léčebném období byl ve všech třech studiích použit jako záchranné laxativum bisakodyl, jestliže
pacient nezaznamenal BM po dobu 72 hodin, a byla povolena jedna aplikace klyzmatu, pokud za
24 hodin po užití bisakodylu stále nenastala BM.

Pacienti, u nichž byly prokázány významné strukturální abnormality gastrointestinálního traktu, nebyli
do těchto studií zařazeni.

Celkem 547 pacientů ve studii V9231, 551 pacientů ve studii V9232 a 1246 pacientů ve studii Vbylo randomizováno v poměru 1:1 do skupiny, ve které byl podáván naldemedin v dávce
200 mikrogramů jedenkrát denně, nebo do skupiny, ve které bylo podáváno placebo jedenkrát denně
po dobu 12 týdnů ve studiích V9231 a V9232 a po dobu 52 týdnů ve studii V9235.

Průměrný věk pacientů ve všech studiích V9231, V9232 a V9235 byl 53,2 let; 14,8 % pacientů bylo
ve věku 65 let nebo starších; 62,0 % pacientů byly ženy; 80,2 % pacientů bylo europoidní rasy.

Třemi nejčastějšími typy bolesti ve studii V9231 byly bolest zad a artralgie osteoartróza
Před zařazením do studie pacienti užívali své aktuální opioidní analgetikum v průměru po dobu 5 let.
Pacienti, kteří se zúčastnili studií V9231, V9232 a V9235 užívali široké spektrum opioidů.
Průměrná dávka opioidního analgetika na začátku studie vyjádřená jako ekvivalent morfinu byla
132,42 mg ve studii V9231, 120,93 mg ve studii V9232 a 122,06 mg ve studii V9235. Průměrný počet
SBM byl 1,31; 1,17 a 1,60 pro studie V9231, V9232 a V9235, v uvedeném pořadí.

Primárním cílovým parametrem byl ve studiích V9231 a V9232 podíl SBM respondérů, definovaných
jako ≥3 SBM za týden, a změna o ≥1 SBM za týden za dobu nejméně 9 z 12 týdnů studie a 3 ze
posledních týdnů oproti počáteční hodnotě. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla ve studii
V9235 změna frekvence BM za týden ve 12., 24., 36. a 52. týdnu oproti počáteční hodnotě.

Ve studiích V9231 a V9232 byl v primárním cílovém parametru zjištěn statisticky významný rozdíl ve
skupině léčené naldemedinem oproti placebu
Ve studiích V9231 a V9232 byly 4 sekundární cílové parametry
Tabulka 3: Klinické výsledky studií V9231 a V V9231 VNaldemedin
Placebo
Naldemedin
Placebo
Podíl SBM respondérů 47,6 % 34,6 % 52,5 % 33,6 %
Léčebný rozdíl 13,0 %
p = 0,0020*18,9 %
p < 0,0001* V9231 VNaldemedin
Placebo
Naldemedin
Placebo
Změna frekvence SBM za týden
nejmenších čtverců
V posledních 2 týdnech léčby oproti
počáteční hodnotě** 3,42 2,12 3,56 2,V 1. týdnu oproti počáteční hodnotě** 3,48 1,36 3,86 1,Změna frekvence CSBM za týden
nejmenších čtverců
V posledních 2 týdnech léčby oproti
počáteční hodnotě** 2,58 1,57 2,77 1,Změna frekvence SBM bez nutnosti
silného tlaku za týden stanovený metodou nejmenších
čtverců
V posledních 2 týdnech léčby oproti
počáteční hodnotě*** 1,46 0,73 1,85 1,CI = interval spolehlivosti *Statisticky významné: p-hodnoty stanoveny testem dle Cochrana-Mantela-Haenszela.
** p < 0,*** p = 0,0003 pro studii V9231 a p = 0,0011 pro studii V
Ve studii V9235 byla účinnost naldemedinu oproti placebu hodnocena jako sekundární cílový
parametr prostřednictvím frekvence BM, jak je uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4: Změna frekvence BM za týden od počátku studie při každé návštěvě stanovený metodou nejmenších čtvercůTreat PopulationPlacebo
Průměrná frekvence BM na
začátku studie
2,02 2,Změna frekvence BM za týden
12. týden* 3,70 2,24. týden* 3,77 2,36. týden* 3,88 2,52. týden* 3,92 2,*nominální p ≤ 0,
Účinnost a bezpečnost byly také hodnoceny v podskupině respondérů, jejichž odpověď na podávání
laxativ nebyla dostatečná než nedostatečnou odpovědí
Ve studiích V9231 a V9232 byli za LIR považováni ti pacienti, kteří hlásili OIC a kteří podle
průvodních lékařských záznamů byli před vstupem do studie léčeni laxativy a přestali je užívat během
30 dnů před screeningem.

Kromě toho pacienti, kteří v průběhu 30 dní před screeningem nebyli léčeni laxativy a užívali pouze
záchranná laxativa, byli považování za non-LIR. V souhrnných studiích V9231 a V9232 čítaly
podskupiny LIR a non-LIR 629 pacientů V9232 užívali po nějakou dobu k léčbě OIC laxativa.

V podskupině LIR byl větší podíl respondérů pozorován ve skupině léčené naldemedinem v porovnání s placebem
V podskupině non-LIR byl v souladu s podskupinou LIR pozorován větší podíl respondérů ve skupině
léčené naldemedinem statisticky významný
Údaje o dlouhodobé účinnosti, definované jako rozdíl frekvence BM na počátku studie a v 52. týdnu,
hodnocený jako sekundární cílový parametr, ve studii V9235 prokázaly, že pacienti ve skupině léčené
naldemedinem vykázali zlepšení ve frekvenci BM ve srovnání s pacienty ve skupině léčené placebem
jak v podskupině LIR p = 0,1349
Klinické studie u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC
Bezpečnost a účinnost naldemedinu byly také hodnoceny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených
a placebem kontrolovaných studiích
Bylo vyžadováno, aby byli pacienti léčeni opioidy po dobu ≥14 dnů před screeningem a aby jim byla
podávána stabilní dávka. Součástí studií bylo období screeningu v délce 2 týdny, léčebné období
v délce 2 týdny a období následného sledování v délce 4 týdny. Pacienti, kteří byli léčeni laxativy
v době návštěvy při screeningu, museli v této léčbě pokračovat ve stabilní dávce do konce léčebného
období. Pacientům bylo povoleno užití záchranného laxativa ohledu na užívání laxativ ve stabilním režimu na začátku studie začátku léčebného období
Ve studiích V9222 a V9236 byla OIC potvrzena v zabíhacím období v délce 2 týdny a byla
definována jako ≤5 SBM v průběhu 14 po sobě jdoucích dnů před randomizací a ≥1 z následujících
střevních příznaků ve ≥25 % všech BM bez ohledu na použití záchranných laxativ: nutný silný tlak při
stolici, pocit neúplného vyprázdnění, tuhá nebo hrudkovitá stolice.

Průměrný věk pacientů ve studiích V9222 a V9236 byl 64,3 let; 51,8 % pacientů bylo ve věku 65 let
nebo starších; 39,4 % pacientů byly ženy; 97,1 % pacientů byli Japonci.

Pacientům s nádorovým onemocněním a OIC byly podávány naldemedin v dávce 200 mikrogramů
nebo placebo po dobu 2 týdnů. Primárním cílovým parametrem ve studii V9236 a sekundárním
cílovým parametrem, bez úpravy na multiplicitu, ve studii V9222 byl podíl SBM respondérů během
léčebného období v délce 2 týdny. Respondér byl definován jako pacient s frekvencí ≥3 SBM za týden
a se zvýšením frekvence o ≥1 SBM v průběhu 2 týdnů léčebného období oproti počáteční hodnotě.

Tabulka 5: Podíl SBM respondérů u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC v průběhu
týdnů léčebného období V9222 VNaldemedin
Placebo
Léčebný
rozdíl
[95% CI]
Naldemedin
Placebo
Léčebný
rozdíl
[95% CI]
Pacienti
s odpovědí,
n 45 40,1 %
[23,5 %;
56,7 %]
69 36,8 %
[23,7 %;
49,9 %]
Hodnota p* <0,0001 <0,*Statisticky významné: p-hodnoty stanoveny chí-kvadrát testem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Rizmoic u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě obstipace indukované
opioidy