Risperdal consta

Absorpce

Po aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA dochází k úplné absorpci risperidonu.

Po jednorázové intramuskulární injekci přípravku RISPERDAL CONSTA se léčivo uvolňuje
v nízké úvodní dávce (< 1 % dávky) s následnou latencí tří týdnů. Hlavní uvolňování léčiva
nastupuje od třetího týdne dále, udržuje se od 4. do 6. týdne a klesá v sedmém týdnu. Během
prvních tří týdnů léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA proto má být podávána perorální
antipsychotická suplementace (viz bod 4.2).

Kombinací uvolňování léčiva a dávkovacího režimu (intramuskulární injekce každé dva týdny) je
dosaženo stálých plazmatických koncentrací. Terapeutické plazmatické koncentrace přetrvávají
do 4. až 6. týdne po poslední aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA.

Po opakované intramuskulární injekci 25 nebo 50 mg přípravku RISPERDAL CONSTA 1x za
dva týdny se pohybují střední plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce mezi
9,9 - 19,2 ng/ml a vrcholové plazmatické koncentrace mezi 17,9 - 45,5 ng/ml. U pacientů, kterým
bylo aplikováno 25 - 50 mg 1x za dva týdny, nebyla během dlouhodobého podávání (12 měsíců)
pozorována akumulace risperidonu.

Výše uvedené studie byly provedeny s podáním do hýžďového svalu. Intramuskulární injekce do
deltového a hýžďového svalu jsou ve stejné dávce bioekvivalentní a tudíž zaměnitelné.

Distribuce

Risperidon je rychle distribuován. Distribuční objem činí 1 - 2 l/kg. V plazmě se risperidon váže
na albumin a kyselý alfa1- glykoprotein. Podíl risperidonu vázaného na plazmatické proteiny
představuje 90 %, u účinného metabolitu 9-hydroxy-risperidonu 77 %.



Biotransformace a eliminace

Risperidon je metabolizován cytochromem CYP2D6 na 9-hydroxy-risperidon, jehož
farmakologický účinek je podobný risperidonu. Risperidon a 9-hydroxy-risperidon tvoří účinnou
antipsychotickou frakci. CYP2D6 je předmětem genetického polymorfismu. Rychlí
metabolizátoři CYP2D přeměňují risperidon na 9-hydroxy-risperidon rychle, zatímco pomalí
metabolizátoři CYP2D jej přeměňují mnohem pomaleji. Ačkoli rychlí metabolizátoři mají nižší
hladinu risperidonu a vyšší hladinu 9-hydroxy-risperidonu než pomalí metabolizátoři,
farmakokinetika kombinace risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu (tj. aktivní antipsychotické
frakce) po jednorázovém a opakovaném podání je obdobná jak u rychlých tak i pomalých
metabolizátorů CYP2D6.

Další cestou metabolizace risperidonu je N-dealkylace. In vitro studie na lidských jaterních
mikrozomech ukázaly, že risperidon v klinicky významných koncentracích neinhibuje podstatně
metabolismus látek metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 včetněCYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Jeden týden po podání perorálního
risperidonu je 70 % dávky vyloučeno močí a 14 % stolicí. V moči představují risperidon a
9-hydroxy-risperidon 35 – 45 % perorálně podané dávky. Zbývající podíl tvoří neaktivní
metabolity. Eliminační fáze je úplně ukončena přibližně za 7 až 8 týdnů po poslední injekci
přípravku RISPERDAL CONSTA.

Linearita

Farmakokinetika risperidonu je lineární také v rozmezí dávek 25 – 50 mg při podání injekce
jednou za 2 týdny.

Starší pacienti, porucha funkce jater a ledvin

Studie farmakokinetiky s jednorázovým perorálním podáním perorálního risperidonu prokázala u
starších pacientů v průměru o 43 % vyšší plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce,
o 38 % delší poločas a snížení clearance účinné antipsychotické frakce o 30 %.
U dospělých se středně závažnou poruchou funkce ledvin byla clearance aktivní složky ~48%
hodnoty clearance u mladých zdravých dospělých (ve věku 25 – 35 let). U dospělých se závažnou
poruchou funkce ledvin byla clearance aktivní složky ~31% hodnoty clearance u mladých
zdravých dospělých. Poločas aktivní složky byl 16,7 hod. u zdravých mladých dospělých;
24,9 hod. u dospělých se středně závažnou poruchou funkce ledvin (nebo ~1,5krát delší než u
mladých dospělých) a 28,8 hod. u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (nebo ~1,7krát
delší než u mladých dospělých).
U pacientů s jaterní insuficiencí byly plazmatické koncentrace risperidonu normální, ale
průměrná volná plazmatická frakce risperidonu byla zvýšena přibližně o 37,1 %.
Clearance po perorálním podání a eliminační poločas risperidonu a jeho aktivní složky u
dospělých se středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater nebyly významně odlišné od
těchto parametrů u mladých zdravých dospělých osob.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky

Vztah mezi plazmatickými koncentracemi účinné antipsychotické frakce a změnami v celkovém
PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) a celkovém ESRS (Extrapyramidal Symptom
Rating Scale) skóre nebyl nalezen v žádné klinické studii fáze III, kde byla sledována účinnost a
bezpečnost.



Pohlaví, rasa a kouření

Analýza farmakokinetiky u populace neprokázala žádný významný vliv pohlaví, rasy nebo
kouření na farmakokinetiku risperidonu nebo účinné antipsychotické frakce.