Repaglinide accord

U velkého množství léčivých přípravků je znám vliv na metabolismus repaglinidu. Proto by lékař měl
vzít v úvahu možné interakce:

Údaje in vitro ukazují, že repaglinid je metabolizován převážně CYP2C8, ale také CYP3A4. Klinické
údaje získané u zdravých dobrovolníků podporují roli CYP2C8 jako nejdůležitějšího enzymu
účastnícího se metabolismu repaglinidu a méně důležitou roli CYP3A4. Avšak relativní přínos
CYP3A4 může být větší, je-li CYP2C8 inhibován. Proto užitím léčivých látek, které ovlivňují tyto
enzymy cytochromu P-450, a to buď cestou inhibice, nebo indukce, mohou být metabolismus a tím i
clearance repaglinidu změněny. Speciální pozornosti je třeba, jestliže jsou s repaglinidem podávány
inhibitory jak CYP2C8, tak CYP3A4 současně.

Na základě in vitro údajů se zdá, že repaglinid je substrátem pro aktivní vychytávání játry aniontový transportní protein OATP1B1potenciál zvyšovat koncentraci repaglinidu v plazmě, jak bylo ukázáno pro cyklosporin
Látky, které mohou zvyšovat a/nebo prodlužovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Gemfibrozil, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporin, deferasirox,
klopidogrel, jiná antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy ACE inhibitory, salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

Současné užívání gemfibrozilu dávka 0,25 mg2,4 násobnému zvýšení Cmax . Biologický poločas se prodloužil z 1,3 hod na 3,7 hod, což v důsledku
může zvýšit a prodloužit účinek repaglinidu snižující hladinu glukózy v krvi. Plazmatická
koncentrace repaglinidu po 7 hodinách se účinkem gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobně. Konkomitantní
léčba repaglinidem a gemfibrozilem je kontraindikována
Současné podání trimetoprimu farmakodynamického účinku byl pozorován u dávek repaglinidu nižších než terapeutických. Protože
bezpečnostní profil této kombinace není znám pro dávky vyšší než 0,25 mg repaglinidu a 320 mg
trimetoprimu, neměla by být konkomitantní léčba používána. Pakliže je konkomitantní léčba nutná,
měla by být pečlivě sledována hladina glukózy v krvi a měl by být prováděn důkladný klinický
monitoring.
Rifampicin, silný induktor CYP3A4, avšak rovněž CYP2C8, způsobuje jednak indukci jednak
inhibici metabolismu repaglinidu. 7 dní léčby samotným rifampicinem současným podáváním repaglinidu poslední dávce rifampicinu, bylo pozorováno 80 procentní snížení AUC repaglinidu indukcedávky repaglinidu, která by měla být založena na pečlivém monitorování koncentrací glukózy v krvi
jak při iniciační léčbě rifampicinem indukceléčby rifampicinem, kdy se již induktivní účinek rifampicinu neprojevuje. Není možné vyloučit, že
ostatní induktory jako např. fenytoin, karbamazepin fenobarbital, třezalka tečkovaná mohou mít
podobný vliv.

U zdravých jedinců byl sledován efekt ketokonazolu, jako modelu silných a kompetitivních inhibitorů
CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Současné podání 200 mg ketokonazolu zvýšilo AUC a
Cmax repaglinidu 1,2 násobně při profilech koncentrací glukózy v krvi změněných o méně než 8 %,
pokud byly oba přípravky podávány současně podání 100 mg intrakonazolu, inhibitoru CYP3A4, ve studii u zdravých dobrovolníků vedlo k
1,4 násobnému zvýšení AUC. U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován významný vliv na hladinu
krevního cukru. V interakční studii se zdravými dobrovolníky se při současném podávání repaglinidu
a 250 mg klaritromycinu 1,4 násobně a Cmax 1,7 násobně a zvýšil se průměrný přírůstek AUC sérového inzulinu 1,5 násobně a
maximální koncentrace 1,6 násobně. Přesný mechanismus interakce však není znám.

Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo současné podávání repaglinidu 0,25 mgrepaglinidu vyššími než 0,25 mg, repaglinid by neměl být současně s cyklosporinem podáván. Pokud
je podání této kombinace nevyhnutelné, je nutné pečlivé klinické sledování i monitoring glukózy v
krvi
Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu, středního
inhibitoru CYP2C8 a CYP3A4 dávka 0,5 mgsnížení hodnot glukózy v krvi. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla stanovena při dávkách vyšších
než 0,5 mg repaglinidu, je zapotřebí vyhnout se současnému podávání deferasiroxu a repaglinidu.
Pokud je kombinovaná léčba nutná, musí být prováděno pečlivé klinické monitorování i monitorování
hladiny glukózy v krvi
Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky, zkoumající souběžné podávání klopidogrelu CYP2C8repaglinidu v krvi. Vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil souběžné léčby nebyl u těchto pacientů stanoven, je
třeba se vyvarovat souběžného podávání klopidogrelu a repaglinidu. Pokud je souběžná léčba nutná,
musí být prováděno pečlivé monitorování hladiny glukózy v krvi i přísný klinický monitoring bod 4.4
Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Současné podávání cimetidinu, nifedipinu, estrogenu nebo simvastatinu spolu s repaglinidem, coby
CYP3A4 substrátů, nemění významně farmakokinetické parametry repaglinidu.

Při podávání zdravým dobrovolníkům bylo zjištěno, že repaglinid nemá klinicky významný vliv na
farmakokinetiku digoxinu, theofylinu nebo warfarinu v ustáleném stavu. Proto není třeba upravovat
dávkování těchto látek při jejich současném užívání s repaglinidem.

Látky, které mohou snižovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Perorální kontraceptiva, rifampicin, barbituráty, karbamazepin, thiazidy, kortikosteroidy, danazol,
thyreoidální hormony a beta-sympatomimetika.

Pokud jsou výše uvedené léky podávány nebo naopak vysazeny z léčby pacienta užívajícího
repaglinid, je třeba sledovat pacienta obzvlášť pečlivě kvůli změnám hladiny krevního cukru.

Je- li repaglinid užíván spolu s jinými léčivými přípravky, které se vylučují převážně žlučí, je třeba
vzít v úvahu možné interakce.

Pediatrická populace
U dětí a adolescentů nebyly provedeny žádné studie interakcí.