Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ravalsyo 10 mg/80 mg potahované tablety
Ravalsyo 20 mg/80 mg potahované tablety
Ravalsyo 10 mg/160 mg potahované tablety
Ravalsyo 20 mg/160 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ravalsyo 10 mg/80 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a valsartanum
80 mg.

Ravalsyo 20 mg/80 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a valsartanum
80 mg.

Ravalsyo 10 mg/160 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a valsartanum
160 mg.

Ravalsyo 20 mg/160 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a valsartanum
160 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
potahované
tablety
10 mg/80 mg
potahované
tablety
20 mg/80 mg
potahované
tablety
10 mg/160 mg
potahované
tablety
20 mg/160 mg
laktosa 85,50 mg 171,00 mg 180,89 mg 171,00 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Ravalsyo 10 mg/80 mg potahované tablety: tmavě růžové, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety
se zkosenými hranami, s vyraženou značkou „K4“ na jedné straně tablety. Průměr tablety: 8,7–9,3 mm.

Ravalsyo 20 mg/80 mg potahované tablety: tmavě růžové, mírně bikonvexní, potahované tablety
ve tvaru tobolky, s vyraženou značkou „K3“ na jedné straně tablety. Rozměry tablety: 14,7–15,3 mm ×
6,7–7,3 mm.

Ravalsyo 10 mg/160 mg potahované tablety: tmavě růžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety,
s vyraženou značkou „K2“ na jedné straně tablety. Rozměry tablety: 16,7–17,3 mm × 7,7–8,3 mm.

Ravalsyo 20 mg/160 mg potahované tablety: světle hnědožluté, oválné, bikonvexní, potahované tablety,
s vyraženou značkou „K1“ na jedné straně tablety. Rozměry tablety: 16,7–17,3 mm × 7,7–8,3 mm.




4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ravalsyo je indikován jako substituční terapie u dospělých pacientů s hypertenzí, kteří jsou
adekvátně kontrolováni souběžným podáváním valsartanu a rosuvastatinu ve stejné dávce, jaká je
obsažena v kombinaci určené k léčbě hypertenze, a kteří mají odhadované vysoké riziko první
kardiovaskulární příhody (pro prevenci závažných kardiovaskulárních příhod) nebo mají souběžně
jeden z následujících stavů:
- primární hypercholesterolemie (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholesterolemie)
nebo smíšená dyslipidemie (typ IIb),
- homozygotní familiární hypercholesterolemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která má
pokračovat i v průběhu léčby.

Doporučená dávka přípravku Ravalsyo je jedna tableta denně.

Kombinace s fixní dávkou není vhodná pro počáteční léčbu.

Před přechodem na přípravek Ravalsyo mají být pacienti kontrolováni na stabilních dávkách
jednotlivých složek užívaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku Ravalsyo má být stanovena na základě
dávek jednotlivých složek obsažených v kombinaci v době změny přípravku.

V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli
příčiny (např. nově diagnostikovaná komorbidita, změna stavu pacienta nebo z důvodu lékové interakce)
je třeba pacienty pro novou titraci dávek převést na monokomponentní přípravky.

Další informace o zvláštních populacích

Starší pacienti
Není potřeba úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je užívání přípravku Ravalsyo kontraindikováno pro
všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Úprava dávkování u dospělých pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min není požadována (viz body
4.4 a 5.2). Souběžné užívání valsartanu a aliskirenu je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce
ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2).
U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním
rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Přípravek Ravalsyo je kontraindikován
u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3), s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou
a u pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu překročit 80 mg.



Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu
(viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní
dávku rosuvastatinu.

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými
přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto
transportních proteinech (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir
a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba hledat
alternativní možnosti léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby
rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžná léčba těmito léčivými přípravky s rosuvastatinem
nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování
rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Ravalsyo u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Přípravek Ravalsyo se nedoporučuje používat u pacientů mladších 18 let.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Aktivní onemocnění jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových
aminotransferáz a při zvýšení sérových aminotransferáz nad trojnásobek horní hranice normy
(ULN).
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- Myopatie.
- Souběžná léčba sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevirem (viz bod 4.5).
- Souběžná léčba cyklosporinem.
- Těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci.
- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza.
- Souběžné užívání valsartanu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů
s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna přechodná nebo intermitentní proteinurie, většinou tubulárního
původu. Proteinurie nevedla k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během
poregistračního sledování byla četnost hlášení závažných renálních příhod vyšší u dávky 40 mg.
U pacientů léčených dávkami 30 nebo 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do
rutinních kontrol.

V současnosti neexistuje zkušenost s bezpečným použitím u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min
a u pacientů na dialýze, proto má být valsartan používán u těchto pacientů s opatrností. Úprava dávky u
dospělých pacientů s clearance kreatininu >10 ml/min není požadována (viz body 4.2 a 5.2).
Souběžné užívání ARB, včetně valsartanu, nebo IACE spolu s aliskirenem je kontraindikováno
u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3 a 4.5).



Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Stenóza renálních artérií
U pacientů s bilaterální stenózou renálních artérií nebo stenózou artérie jediné ledviny nebylo prokázáno
bezpečné použití valsartanu.
Krátkodobé podávání valsartanu dvanácti pacientům s renovaskulární hypertenzí sekundární
k unilaterální stenóze renální artérie nezpůsobilo žádné signifikantní změny v renální hemodynamice,
hladině kreatininu v séru nebo hladině močovinného dusíku v krvi (BUN). Přesto mohou jiné látky,
které ovlivňují renin-angiotensinový systém, zvýšit hladinu močoviny v krvi a hladinu kreatininu v séru
u pacientů s unilaterální stenózou renální artérie, a proto je monitorování funkce ledvin u pacientů
léčených valsartanem doporučeno.

Transplantace ledvin
V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním valsartanu u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transplantaci ledvin.

Hyperkalemie
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli
obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) není
doporučeno. Monitorování hladin draslíku má být prováděno podle potřeby.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo s deplecí tekutin
U pacientů se závažně sníženými hladinami sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající
vysoké dávky diuretik, může výjimečně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby valsartanem.
Deplece sodíku a/nebo tekutin má být upravena před zahájením léčby valsartanem, například snížením
dávky diuretika.

Účinky na kosterní sval
Při léčbě pacientů rosuvastatinem ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách > 20 mg, byly hlášeny
nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl
hlášen výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy.
Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnosti při souběžném použití (viz bod
4.5). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy
v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Ravalsyo musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty CK na počátku
významně zvýšené (> 5× ULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5–7 dní. Jestliže opakované
měření potvrdí CK > 5× ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou
Přípravek Ravalsyo, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat


s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např. pacientům s:
- poruchou funkce ledvin.
- hypotyreózou.
- osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch.
- předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů.
- nadměrné požívání alkoholu.
- věk nad 70 let.
- stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin CK (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
- souběžné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich
klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (> 5× ULN), léčba se nemá
zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost
a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a malátností. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (> 5× ULN), anebo
jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK ≤ 5×
ULN), je třeba léčbu přerušit. Po odeznění příznaků a úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné
zahájení léčby přípravkem Ravalsyo, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší
dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné pravidelně sledovat hladiny
CK. Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM - immune-mediated necrotising
myopathy) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny včetně rosuvastatinu byl hlášen velmi
vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením
sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou léčbou
prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-
CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou
nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován
zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně
s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku Ravalsyo a
gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním přípravku Ravalsyo a fibrátů
nebo niacinu má převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávky 30 mg a 40 mg jsou
kontraindikované při souběžném používání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).

Přípravek Ravalsyo se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během
dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících souběžně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit souběžné podávání přípravku
Ravalsyo a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Přípravek Ravalsyo nesmí být podáván pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání
v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné
metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).



Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce,
je nutné podávání přípravku Ravalsyo okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Ravalsyo rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Ravalsyo již nikdy znovu zahajovat.

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba při podávání přípravku Ravalsyo
věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají
v anamnéze onemocnění jater.

Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba přípravkem
Ravalsyo se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových aminotransferáz dosáhne
trojnásobku normální hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávky
40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým
syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby přípravkem Ravalsyo.

Rasa
Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace
ve srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem,
byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi prospěchem
z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory
proteáz, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se rozhoduje o zahájení a
zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Souběžné používání s některými
inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiálního plicního
onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku).
Pokud u pacienta existuje podezření na intersticiální plicní onemocnění, je třeba léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy ukazují na to, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů
s vysokým rizikem diabetu mellitu mohou v budoucnosti vyvolávat hyperglykemii, kdy je vhodné
zahájit formální antidiabetickou péči. Snížení vaskulárního rizika statiny však převažuje nad tímto
rizikem, a proto nemá být důvodem k přerušení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukosy nalačno
5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triacylglycerolu, hypertenze) mají být sledováni klinicky i
biochemicky podle národních doporučení.

Ve studii JUPITER byla celková frekvence hlášení diabetu mellitu 2,8 % ve skupině s rosuvastatinem a
2,3 % ve skupině s placebem, většinou u pacientů s hladinou glukosy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni valsartanem, protože jejich renin-
angiotensinový systém není aktivovaný.



Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Jako u všech ostatních vazodilatátorů je speciální opatrnost indikována u pacientů trpících stenózou
aortální nebo mitrální chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní
profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů
receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob
léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Angioedém v anamnéze
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém, včetně otoků hrtanu a hlasivkové štěrbiny,
působící obstrukci dýchacích cest a/nebo otok tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka; u některých pacientů se
angioedém objevil již dříve při léčbě jinými přípravky, včetně ACE inhibitorů. Pacienti, u nichž se
objevil angioedém, musí neprodleně přerušit užívání přípravku Ravalsyo a přípravek Ravalsyo nesmí
být znovu podán.

Přípravek Ravalsyo obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s přípravkem Ravalsyo

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Ravalsyo a dalšími léčivými přípravky.

Související se složkou valsartan

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) s ARB, inhibitory ACE nebo aliskirenem
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné použití není doporučeno

Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicity byl zaznamenán během souběžného použití
lithia s inhibitory ACE. Vzhledem k nedostatku zkušeností se souběžným použitím valsartanu a lithia
se tato kombinace nedoporučuje. Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučeno důsledně
monitorovat hladiny lithia v séru.

Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Při souběžném použití je vyžadována opatrnost

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové


>3 g/den a neselektivních NSAID
Při souběžném podání antagonistů angiotensinu II s NSAID může dojít k oslabení účinku proti
hypertenzi. Navíc může souběžné použití antagonistů angiotensinu II a NSAID vést ke zvýšenému riziku
zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení hladin draslíku v séru. Proto je na začátku léčby doporučeno
monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.

Transportéry
In vitro data naznačují, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému
OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto nálezu není
znám. Souběžné podání inhibitorů absorpčních transportérů (např. rifampicin, cyklosporin) nebo
efluxních transportérů (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Při zahájení nebo
ukončení souběžné léčby těmito látkami je nutná odpovídající péče.

Další
Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce valsartanu
a následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid.

Pediatrická populace
U hypertenze dětí a dospívajících, u kterých jsou časté výchozí renální abnormality, je doporučena
opatrnost při souběžném užití valsartanu a jiných látek, které inhibují renin-angiotensin-aldosteronový
systém, což může zvýšit sérový draslík. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají být důkladně
monitorovány.

Související se složkou rosuvastatin

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Transportní inhibitory: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního
absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu
s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin: Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení
plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1).
Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání
nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteáz: Souběžné používání rosuvastatinu a inhibitorů proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické
studii se zdravými dobrovolníky se souběžné podávalo 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku
dvou proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno přibližně se
3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání
rosuvastatinu a některých kombinací inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy
dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů: Souběžné podávání rosuvastatinu
a gemfibrozilu vedlo ke 2násobným hodnotám Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná farmakokineticky
významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil,
fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (≥ 1 g/den),
zvyšují riziko myopatie při podávání souběžně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně
proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávky 30 mg a 40 mg jsou
kontraindikovány při souběžném používání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto
pacientů má být 5 mg.



Ezetimib: Souběžné používání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení
AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nicméně farmakodynamickou
interakci ve smyslu nežádoucích účinků mezi přípravkem Ravalsyo a ezetimibem nelze vyloučit (viz
bod 4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého
a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento
vliv byl menší, pokud bylo antacidum podáno 2 hodiny po podání přípravku Ravalsyo. Klinický význam
této interakce se nezkoumal.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky
významné interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je nutné souběžně
podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinu,
dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu
(AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
denní dávky rosuvastatinu 40 mg podávané bez interagujících léčivých přípravků, např. dávka 20 mg
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a dávka 10 mg rosuvastatinu s kombinací
atazanavir/ritonavir (3,1násobné zvýšení).

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. V některých případech vedlo souběžné podávání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení
funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze.

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný↑
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,
dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobný↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný↑


2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný↑
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný↑
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID,
17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný↑
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný↑
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID,
dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID,
11 dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobný↑
dronedaron 400 mg BID není známo 1,4násobný↑
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný↑**
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný↑**
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20%
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47%
*Údaje uvedené jako × násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu. Zvýšení je uvedeno jako „“, snížení jako „“.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně;
QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při
souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol
200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol
200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu dnů.

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitamínu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby
přípravkem či zvýšení dávky přípravku Ravalsyo u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K
(např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR -
International Normalised Ratio). Přerušení léčby přípravkem Ravalsyo nebo snížení dávky může vést
ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné monitorování INR.

Perorální antikoncepce/substituční hormonální léčba: Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin
v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících


souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto
se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu
žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Jiné léčivé přípravky

Digoxin: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace: Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí
u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Ravalsyo je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Těhotenství

Související se složkou rosuvastatin

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.

Související se složkou valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotensinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba
pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné
zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky)
a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie); viz také bod 5.3 „Předklinické
údaje vztahující se k bezpečnosti“.

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.



Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Protože nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení, není používání valsartanu
doporučeno a jsou upřednostňovány alternativní léčby s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem
během kojení, především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

Fertilita
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až
200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální dávky doporučené pro člověka počítáno v mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a 60kg pacienta).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Ravalsyo na schopnost řídit nebyly s přípravkem Ravalsyo
provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů má být vzato v úvahu, že během léčby může výjimečně dojít
k závrati nebo malátnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky, které byly identifikovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % probandů
léčených rosuvastatinem.

V kontrolovaných klinických studiích s valsartanem u dospělých pacientů s hypertenzí byla celková
incidence nežádoucích účinků srovnatelná s placebem a je konzistentní s farmakologií valsartanu.
Incidence nežádoucích účinků se nejevila být vázána na dávku nebo délku léčby a nebyl prokázán také
žádný vztah k pohlaví, věku nebo rase.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Na podkladě údajů z klinických studií a na podkladě značných poregistračních zkušeností ukazuje
následující tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou
klasifikovány podle frekvence a podle tříd orgánových systémů (SOC).

- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
Poruchy imunitního Hypersenzitivní reakce včetně - Vzácné


systému angioedému
Hypersenzitivita včetně sérové nemoci Není známo -
Endokrinní poruchy Diabetes mellitus1 - Časté
Poruchy metabolismu
a výživy
Zvýšení hladiny draslíku v séru,
hyponatremie Není známo -
Psychiatrické poruchy Deprese - Není známo
Poruchy nervového
systému
Závrať, bolest hlavy - Časté
Polyneuropatie, ztráta paměti - Velmi vzácné
Periferní neuropatie, poruchy spánku
(včetně nespavosti a těžkých nočních
snů), myasthenia gravis
Cévní poruchy Vaskulitida Není známo -
Respirační, hrudní
amediastinální poruchy
Dušnost - Není známo
Kašel Méně časté Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Méně časté Časté
Nauzea - Časté
Zácpa - Časté
Pankreatitida - Vzácné
Průjem - Není známo
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida - Velmi vzácné
Žloutenka - Velmi vzácné
Zvýšení jaterních aminotransferáz - Vzácné
Zvýšení hodnot jaterních testů včetně
zvýšené hladiny bilirubinu v séru Není známo -
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, svědění Není známo Méně časté
Kopřivka - Méně časté
Stevensův-Johnsonův syndrom - Není známo
Angioedém Není známo -
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS) - Není známo
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie Není známo Časté
Poruchy svalů (včetně myositidy), lupus-
like syndrom, ruptura svalu - Vzácné
Rhabdomyolýza - Vzácné
Artralgie - Velmi vzácné
Imunitně zprostředkovaná nekrotizující
myopatie - Není známo
Poruchy šlach, někdy komplikované
rupturou - Není známo
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie - Velmi vzácné
Renální selhání a poškození ledvin,
zvýšená hladina kreatininu v séru Není známo -
Poruchy reprodukčního
systému a prsu Gynekomastie - Velmi vzácné
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Astenie - Časté
Edém - Není známo
Únava Méně časté -
Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukosy nalačno
≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triacylglyceroly, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na


podávané dávce.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu,
resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla
pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý
vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby
došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií
a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách
> 20 mg, pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie (včetně myositidy)
a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez doprovodného akutního renálního selhání.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK).
Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší
(> 5× ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin aminotransferáz. Ve většině případů
byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:
- Sexuální dysfunkce.
- Výjimečné případy intersticiální plicní onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných nežádoucích účinků ledvin a jater (většinou zvýšené
hladiny jaterních aminotransferáz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace
V klinické studii u dětí a adolescentů, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo
ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10× ULN
a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl
bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a adolescentů jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu
vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku.



Léčba
Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního oběhu
je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient uložen do pozice lehu na zádech a má být provedena korekce
krevního objemu.
Odstranění valsartanu pomocí hemodialýzy je nepravděpodobné.

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování rosuvastatinem. Pokud dojde k předávkování, léčebná
opatření mají být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu
kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné
kombinace, ATC kód: C10BX10.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20 000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli asociováni s kašláním. V klinických studiích,
kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně (P < 0,05)
nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %).
V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE 19,5 % subjektů
studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání s 68,% osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P < 0,05).

Hypertenze

Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu.

U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku
během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4–6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání je zřetelný
antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během 4 týdnů, a
ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantního
navýšení redukce krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky.

Další: duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)



Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání
a degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový
počet VLDL a LDL částic.

Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triacylglycerolů a zvyšuje
hladinu HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-
I (viz Tabulka 2). Rosuvastatin snižuje také poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr
nonHDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dávka n LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.



Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií
i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici
a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci denní
dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo
směrné hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20–40 mg. Ve zkoumané
populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triacylglycerolů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno
jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-
C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media
karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně
nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko
progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196; -0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla
-0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok
(1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením
rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována
nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu
rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisován pouze pacientům s těžkou
hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)“.

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s
placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem
ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacientoroků dosáhlo 8,8.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce
rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 %
(9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení


kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody, infarktu myokardu
(p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti
příhod bylo 5,1 na 1000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila
(p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin;
0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin;
0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce
močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo),
bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Valsartan
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v plazmě za
2–4 hodiny po užití tablet a 1–2 hodiny po užití roztoku. Průměrná absolutní biologická dostupnost je
23 % u tablet a 39% u lékové formy roztoku. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu
přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 hod.
po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu najedených osob i skupinu
osob, která byla nalačno. Toto snížení AUC přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením
terapeutického účinku a valsartan proto může být užíván s jídlem i bez něho.

Rosuvastatin
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce

Valsartan
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což značí,
že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na sérové proteiny
(94–97 %), především na sérový albumin.

Rosuvastatin
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu
a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Valsartan
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako metabolity.
Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 % AUC
valsartanu), Tento metabolit není farmakologicky aktivní.

Rosuvastatin
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované
metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný
ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy
v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.



Eliminace

Valsartan
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 hod. a t½ß přibližně 9 hod.). Valsartan je
primárně vylučován žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13 % dávky),
převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je hodin.

Rosuvastatin
Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace z plazmy je asi 20 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota
geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod. (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita

Rosuvastatin
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace:

Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých.
Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je
podobná jako u dospělých dobrovolníků (viz „Pediatrická populace“ níže).

Vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších osob v porovnání s mladšími
osobami; přesto tento fakt nemá žádnou klinickou signifikanci.

Rasa
Farmakokinetické studie s rosuvastatinem ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC
a Cmax u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským
etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským
a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-
desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn
3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu
v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Jak bylo očekáváno pro látku, jejíž renální clearance je pouze 30 % celkové plazmatické clearance
nebyla pozorována korelace mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí valsartanu. Úprava dávky proto
není u pacientů s poruchou funkce ledvin vyžadována (clearance kreatininu > 10 ml/min). V současnosti
neexistují zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min a u pacientů
podstupujících dialýzu, proto má být u těchto pacientů valsartan používán s opatrností (viz body 4.2 a
4.4). Valsartan je silně vázán na proteiny plazmy a jeho odstranění pomocí dialýzy je nepravděpodobné.



Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Přibližně 70 % absorbované dávky je eliminováno žlučí, převážně v nezměněné formě. Valsartan
nepodléhá významnější biotransformaci. Zdvojnásobení expozice (AUC) v porovnání se zdravými
osobami bylo pozorováno u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Přesto nebyla
pozorována korelace mezi koncentracemi valsartanu v plazmě a rozsahem dysfunkce jater. Valsartan
nebyl studován u pacientů se závažnou dysfunkcí jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry u pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve
věku 10 až 17 let nebyly zcela charakterizovány. V malé farmakokinetické studii s rosuvastatinem
(podávaným jako tablety) u 18 pediatrických pacientů bylo prokázáno, že expozice pediatrických
pacientů je srovnatelná s expozicí dospělých. Výsledky dále ukazují, že nelze očekávat velké
proporcionální odchylky v závislosti na podané dávce.

Ve studii u 26 dětských pacientů s hypertenzí (ve věku 1 až 6 let), kteří dostávali jednorázovou dávku
valsartanu ve formě suspenze (průměr 0,9 až 2 mg/kg, maximální dávka 80 mg), byla clearance
(litr/hod./kg) valsartanu srovnatelná napříč věkovou hranicí 1 rok až 16 let a podobná ve srovnání
s dospělými pacienty, kteří dostávali stejnou lékovou formu.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní
proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem
existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a
ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické
praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší
denní dávku rosuvastatinu.

Porucha funkce ledvin
Použití u pediatrických pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min a u pediatrických pacientů na
dialýze nebylo studováno, proto není používání valsartanu u těchto pacientů doporučeno.
U pediatrických pacientů s clearance kreatininu > 30 ml/min není nutná úprava dávkování. Funkce
ledvin a hladiny draslíku v séru mají být důkladně monitorovány (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly
ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření
ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly
prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a hyperplazie
ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně


šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
U kosmanů užívajících obdobné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především
v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.
Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny jsou
způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi, především
u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

Pediatrická populace
Perorální denní dávka valsartanu v dávkách méně než 1 mg/kg/den (což je cca 10–35 % maximální
doporučené dávky u dětí 4 mg/kg/den stanovené na základě systémové expozice) mělo u čerstvě
narozených/mladých potkanů (od 7. postnatálního dne do dne 70) za následek perzistentní nevratné
poškození ledvin. Tyto účinky ukazují na očekávaný přehnaný farmakologický efekt inhibitorů
angiotensin-konvertujícího enzymu a blokátorů receptoru typu 1 angiotensinu II; takovýto účinek byl
pozorován, jestliže byli potkani léčeni po dobu prvních 13 dnů života.
Tato doba se shoduje s 36 týdenním těhotenstvím u žen, které může být příležitostně prodlouženo až na
44 týdnů po početí u lidí. Potkani zahrnuti do valsartanové studie mladých potkanů byli léčeni do dne
70 a účinek na dozrávání ledvin (postnatálně 4–6 týdnů) nemohl být vyloučen. Dozrávání funkce ledvin
je proces pokračující v průběhu prvního roku života u lidí. Z toho vyplývá, že klinická relevance pro
děti < 1 rok nemůže být vyloučena, na druhé straně předklinická data neprokázala bezpečnostní riziko
pro dětí starší než 1 rok.

Rosuvastatin

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity
a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy
na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při
klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití: histopatologické změny jater
ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale
nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla
ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů
při dávkách toxických pro samice, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým
přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které
několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Mannitol
Povidon Natrium-lauryl-sulfát
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potahová vrstva pro potahované tablety 10 mg/80 mg a 20 mg/80 mg:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)


Makrogol Mastek
Červený oxid železitý (E 172)

Potahová vrstva pro potahované tablety 10 mg/160 mg:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potahová vrstva pro potahované tablety 20 mg/160 mg:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ravalsyo 10 mg/80 mg: 58/445/16-C
Ravalsyo 20 mg/80 mg: 58/446/16-C
Ravalsyo 10 mg/160 mg: 58/447/16-C
Ravalsyo 20 mg/160 mg: 58/448/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE



Datum první registrace: 9. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 5.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).