Mekinist

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost trametinibu v monoterapii byla hodnocena ve studiích MEK114267, MEK113583 a
MEK111054 u celkové populace 329 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně. Z těchto pacientů jich
bylo 211 léčeno trametinibem pro melanom s mutací V600 genu BRAF v randomizované otevřené
studii fáze III MEK114267 dermatitidu.

Bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se hodnotila u celkové populace 1076 pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF, pacientů
po kompletní resekci melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně a
dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Z těchto pacientů jich bylo 559 léčeno kombinací pro
melanom s mutací V600 genu BRAF ve dvou randomizovaných studiích fáze III, MEKmelanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF, po kompletní chirurgické resekci, v randomizované
studii fáze III BRF115532 V600 genu BRAF v multikohortové, nerandomizované studii fáze II BRF113928
Nejčastější nežádoucí účinky horečka, únava, nauzea, zimnice, bolest hlavy, průjem, zvracení, bolest kloubů, a vyrážka.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v souvislosti s trametinibem zaznamenané v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce pro monoterapii trametinibem pro trametinib v kombinaci s dabrafenibem
Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA.
Ke klasifikaci četnosti byla použita následující konvence:
Velmi časté  Časté  1/100 až < Méně časté  1/1 000 až < Vzácné  1/10 000 až < 1/1 Není známo Zařazení do jednotlivých kategorií bylo provedeno na základě absolutních četností v klinických
studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle závažnosti.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky při monoterapii trametinibem

Třídy orgánových systémů Četnost Infekce a infestace Časté
Folikulitida
Paronychium
Celulitida
Pustulózní vyrážka
Poruchy krve a lymfatického
systému Časté Anemie
Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivitaa
Poruchy metabolismu a
výživy Časté Dehydratace
Poruchy oka
Časté
Rozmazané vidění
Periorbitální edém
Poruchy vidění
Méně časté
Chorioretinopatie
Edém papily
Odchlípení sítnice
Okluze retinální žíly
Srdeční poruchy Časté
Dysfunkce levé komory
Snížení ejekční frakce
Bradykardie
Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Velmi časté
Hypertenze
Hemoragieb
Časté Lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel Dušnost
Časté Pneumonitida
Méně časté Intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Průjem
Nauzea
Zvracení
Zácpa
Bolest břicha
Sucho v ústech
Časté Stomatitida
Méně časté Gastrointestinální perforace
Kolitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Vyrážka
Akneiformní dermatitida
Suchá kůže
Pruritus
Alopecie
Časté
Erytém
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Kožní fisury
Popraskaná kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Méně časté Rhabdomyolýza
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava
Periferní edém
Pyrexie
Časté
Edém obličeje
Zánět sliznic
Astenie
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení AST
Časté
Zvýšení ALT
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšení kreatinkinázy v krvi
a Může se projevit symptomy, jako je horečka, vyrážka, vzestup jaterních transamináz a poruchy zraku
b Nežádoucí účinky zahrnují, ale nejen: epistaxi, hematochezii, krvácení z dásní, hematurii a krvácení z rekta,
krvácení z hemoroidů, krvácení ze žaludku, vaginální krvácení, krvácení ze spojivek, intrakraniální a
postprocedurální krvácení

Tabulka 5 Nežádoucí účinky při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem

Třídy orgánových systémů Četnost Infekce a infestace
Velmi časté Nazofaryngitida
Časté
Infekce močových cest
Celulitida
Folikulitida
Paronychium
Pustulózní vyrážka
Novotvary benigní, maligní a
nespecifikované a polypůČasté
Spinocelulární karcinoma
Papilomb
Seboroická keratóza
Méně časté Nový primární melanomc Akrochordon Poruchy krve a lymfatického
systému Časté
Neutropenie
Anemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Poruchy imunitního systému Méně časté
Hypersenzitivitad
Sarkoidóza
Vzácné Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Časté
Dehydratace
Hyponatremie
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Závratě
Poruchy oka
Časté
Rozmazané vidění
Poruchy vidění
Uveitida
Méně časté
Chorioretinopatie
Odchlípení sítnice
Periorbitální edém
Srdeční poruchy
Časté Snížení ejekční frakce
Méně časté Bradykardie
Není známo Myokarditida
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze Hemoragiee
Časté Hypotenze Lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dušnost
Méně časté Pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Abdominální bolestf
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Časté Sucho v ústech Stomatitida
Méně časté Pankreatitida Kolitida
Vzácné Gastrointestinální perforace
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Suchá kůže
Pruritus
Vyrážka
Erytémg
Časté
Akneiformní dermatitida
Aktinická keratóza
Noční pocení
Hyperkeratóza
Alopecie
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Kožní léze
Hyperhidróza
Panikulitida
Kožní fisury
Fotosenzitivita
Není známo
Stevensův-Johnsonův syndrom
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými symptomy
Generalizovaná exfoliativní
dermatitida
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Artralgie
Myalgie
Bolest končetin
Svalové spazmyh
Poruchy ledvin a močových
cest Méně časté
Renální selhání
Nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava
Zimnice
Astenie
Periferní otok
Horečka
Onemocnění podobné chřipce
Časté Zánět sliznice Otok obličeje
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení ALT Zvýšení AST
Časté
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšení gamaglutamyltransferázy
Zvýšení kreatinkinázy v krvi
a Spinocelulární karcinom b Papilom, kožní papilom
c Maligní melanom, metastazující maligní melanom, povrchově se šířící melanom stadia III
d Včetně hypersenzitivity na přípravek
e Krvácení z různých míst, včetně intrakraniálního krvácení a fatálního krvácení
f Bolest v epigastriu a v hypogastriu
g Erytém, generalizovaný erytém
h Svalové spazmy, muskuloskeletální ztuhlost

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nové malignity

Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou objevit, když je trametinib užíván
v kombinaci s dabrafenibem. Více podrobností naleznete v SmPC dabrafenibu.

Hemoragie

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly
hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Většina
krvácivých příhod byla mírná. Fatální intrakraniální hemoragie se objevily u celkové populace při
užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u <1 % prvních hemoragických příhod pro kombinaci trametinibu a dabrafenibu byl 94 dní ve studiích fáze III
týkajících se melanomu a 75 dní ve studii u pacientů s NSCLC, kteří již dostávali předchozí
protinádorovou terapii.

Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační a antikoagulační léčbě. Pokud se
hemoragie vyskytne, pacient má být léčen tak, jak je klinicky indikováno
Snížení ejekční frakce levé komory
Při léčbě trametinibem v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF.
V klinických studiích byl medián doby do prvního výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání
a snížení LVEF 2 až 5 měsíců. V celkové populaci pacientů užívajících trametinib v kombinaci s
dabrafenibem byly hlášeny případy snížení LVEF u 6 % asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF nižším než místní dolní hranice normy nebyli do
klinické studie s trametinibem zařazováni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé
komory, má být trametinib používán s opatrností
Horečka

Při léčbě trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem v klinických studiích byla hlášena
horečka, nicméně výskyt a závažnost horečky byly vyšší v kombinované terapii. Více viz body 4.4 a
4.8 SmPC dabrafenibu.

Účinky na játra

V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinované léčbě s dabrafenibem byly
hlášeny nežádoucí účinky na játra - nejčastěji zvýšení ALT a AST, většinou stupně závažnosti 1 nebo
2. Více než 90 % těchto nežádoucích účinků na játra se vyskytlo během prvních 6 měsíců léčby
trametinibem v monoterapii. Nežádoucí účinky na játra byly zjištěny v klinických studiích, ve kterých
byli pacienti monitorováni každé čtyři týdny. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem
v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé
čtyři týdny po dobu 6 měsíců. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle
klinické potřeby
Hypertenze

V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno
zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen
před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající
standardní terapií
Intersticiální plicní onemocnění
U pacientů léčených trametinibem nebo kombinací s dabrafenibem se může objevit intersticiální plicní
onemocnění nebo pneumonitida. Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém
sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně
pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost,
hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů
s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou

Poruchy vidění

U pacientů užívajících trametinib byly pozorovány poruchy spojené s narušeným viděním, včetně
odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem
byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním body 4.2 a 4.4
Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů užívajících trametinib v monoterapii a u přibližně
24 % pacientů užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem v celkové populaci. Většina těchto
případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení
dávky
Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících trametinib samotný nebo v kombinaci s dabrafenibem byla hlášena
rhabdomyolýza. Známky a příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a
indikovanou léčbu
Pankreatitida

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byla hlášena pankreatitida. Více viz
SmPC dabrafenibu.

Renální selhání

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno renální selhání. Více viz
SmPC dabrafenibu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

V klinické studii fáze III s trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím
melanomem Podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky, byl podobný u
jedinců ve věku < 65 let jako u jedinců ve věku ≥ 65 let. U pacientů ve věku ≥ 65 let byla větší
pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků, které vedly k trvalému ukončení léčby, snížení dávky a
přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let.

V celkové populaci léčené trametinibem v kombinaci s dabrafenibem nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve
věku ≥ 65 let ve všech studiích. U pacientů ≥ 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí
účinky s větší četností k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u
pacientů < 65 let.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování bod 5.2body 4.2 a 4.4
Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování třeba u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater používat s opatrností
Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace trametinibu s dabrafenibem byla hodnocena v multikohortové,
otevřené studii fáze II u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do
mozku. Bezpečnostní profil pozorovaný u těchto pacientů se zdá být stejný jako integrovaný
bezpečnostní profil kombinace trametinibu s dabrafenibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.