Lamotrigine neuraxpharm

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné
metabolizaci při prvním průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací
dosahuje lamotrigin přibližně 2,5 hodiny po perorálním podání. Po požití potravy se doba
nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak rozsah vstřebávání
není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách maximálních
koncentrací v ustáleném stavu, na druhé straně se však individuální koncentrace mění
vzácně.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné,
že by uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.
Distribuční objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace
UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za
metabolismus lamotriginu.
Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce.
Neexistuje však důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních
antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že nejsou pravděpodobné interakce mezi
lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450.

Eliminace
Zdánlivá plazmatická clearance je u zdravých jedinců přibližně 30 ml/min. Clearance
lamotriginu je hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných
metabolitů do moče. Méně než 10 % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi
% metabolitů lamotriginu se vylučují stolicí. Clearance a poločas nezávisejí na dávce.
Zdánlivý plazmatický poločas eliminace u zdravých jedinců je odhadnut na přibližně
33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se
průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak
hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací.
Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a léčiv indukujících
glukuronidaci, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při
podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v průměru na přibližně 70 hodin (viz
bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých.
Nejvyšší hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Poločas eliminace
lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně
hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s induktory jaterních enzymů, jakými jsou
karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas
eliminace zvyšuje na průměrné hodnoty 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, vážících 3 až 16 kg, kteří užívali
podobné perorální dávky přepočtené na kg tělesné hmotnosti jako dětí starší 2 let, byla
clearance snížená ve srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou hmotností. Průměrný
poločas eliminace byl odhadován na 23 hodiny u kojenců mladších než 26 měsíců
léčených induktory jaterních enzymů, 136 hodin při souběžném užití s valproátem a hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Interindividuální variabilita
perorální clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců
(47 %). Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve
stejném rozsahu jako u starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že u některých dětí s
tělesnou hmotností menší 10 kg budou pozorovány vyšší hladiny Cmax.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetické populační analýzy mladších a starších pacientů s epilepsií,
zahrnutých do stejných studií ukazují, že clearance lamotriginu se klinicky významně
nezměnila. Po jednorázových dávkách klesla zdánlivá clearance o 12 % z 35 ml/min ve
věkové skupině 20 let a na 31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48týdenní
léčbě byl 10 %, z 41 na 37 ml/min ve skupině mladších pacientů oproti starším
pacientům. Navíc byla zkoumána farmakokinetika lamotriginu u 12 zdravých starších
dobrovolníků po užití 150mg jednorázové dávky lamotriginu. Průměrná clearance u
starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance
(od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších
pacientech po podání jednorázové dávky pohybující se od 30 do 450 mg.

Porucha funkce ledvin
Dvanácti dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším šesti
hemodialyzovaným pacientům byla podávána jednorázová dávka 100 mg lamotriginu.
Průměrné hodnoty clearance byly 0,42 ml/min/kg (u pacientů s chronickým renálním
selháním), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (v průběhu
hemodialýzy) ve srovnání 0,58 ml/min/kg u zdravých dobrovolníků. Průměrné poločasy
eliminace byly 42,9 hodin (u pacientů s chronickým renálním selháním), 57,4 hodin (v
období mezi hemodialýzami) a 13,0 hodin (v průběhu hemodialýzy) ve srovnání s
26,2 hodiny u zdravých dobrovolníků. Z celkového množství lamotriginu v těle bylo v
průměru přibližně 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu
čtyř hodin. Úvodní dávka lamotriginu pro tyto pacienty se má řídit průvodní medikací. U
pacientů s významnou poruchou funkce ledvin může být účinná snížená udržovací dávka
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Byla provedena farmakokinetická studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s
různým stupněm poruchy funkce jater a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako
kontrolní skupina. Střední hodnota (medián) zdánlivé clearance lamotriginu byla 0,31,

resp. 0,24, resp. 0,10 ml/min/kg u pacientů s poruchou funkce jater stupně A, resp. B,
resp. C (podle Child–Pughovy klasifikace) ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině
zdravých dobrovolníků. Úvodní, vzestupné a udržovací dávky obecně mají být snížené u
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).