Ezetimib viatris

Klinické studie a poregistrační zkušenosti:
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, spolu se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí
účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla
podobná u ezetimibu a placeba. Podobně počet přerušení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba
byl srovnatelný.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky
s častějším výskytem než u placeba (N=1159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se
statinem (n=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu
podávaného samostatně (N=9361). Poregistrační nežádoucí účinky byly odvozeny z hlášení týkajících
se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.

Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté


(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).



Monoterapie ezetimibem
Časté Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy snížená chuť k jídlu
Cévní poruchy nával horka
hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy



kašel

Gastrointestinální poruchy bolest břicha průjem
flatulence
dyspepsie
refluxní choroba jícnu
nauzea
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně

artralgie svalové křeče
bolest krku
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
únava bolest na hrudi
bolest

Vyšetření
zvýšení ALT a/nebo AST
zvýšení CPK v krvi
zvýšení gama-
glutamyltransferázy
abnormální hodnoty testu
jaterních funkcí
Další nežádoucí účinky při užívání ezetimibu současně se statinem
Časté Méně časté
Poruchy nervového systému bolest hlavy parestezie
Gastrointestinální poruchy sucho v ústech
gastritida
Poruchy kůže a podkožní tkáně pruritus
vyrážka
urtikarie
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
myalgie bolest zad
svalová slabost
bolest končetin
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

astenie periferní edém
Vyšetření zvýšení ALT a/nebo AST
Poregistrační zkušenosti (se statinem nebo bez něj)
Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému

trombocytopenie

Poruchy imunitního systému přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému

Psychiatrické poruchy deprese
Poruchy nervového systému závrať
parestezie
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy

dyspnoe


Gastrointestinální poruchy pankreatitida
zácpa
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida
cholelitiáza
cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
myalgie
myopatie/rhabdomyolýza
(viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

astenie

Ezetimib podávaný současně s fenofibrátem
Časté
Gastrointestinální poruchy bolest břicha

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů
ezetimib samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných
skupin podle vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x
ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při
monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0- 3,1)
a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK
(≥10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a s akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10 mg/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem
0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená
svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥
5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla
u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž
rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK
≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve
dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného


renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) byla 2,5 %
u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu (viz bod 4.4.). Nežádoucí účinky související se
žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů
léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“(SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
9000 pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4650) nebo
placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily
srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli
jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly
srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů léčených
placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se
simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (>3násobek
ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 %
pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení
incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se
simvastatinem, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů
či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %)
i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání
samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy
ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek