Clopidogrel stada

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení: Kvůli možnému aditivnímu účinku existuje zvýšené
riziko krvácení. Současné podání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení musí být prováděno
s opatrností (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia: Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu
v dávce 75 mg/den nezměnilo farmakogenetiku S-warfarinu ani Mezinárodní normalizovaný poměr
(INR-International Normalised Ratio) u pacientů užívajících dlouhodobou terapii warfarinem,
současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých
účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: Klopidogrel by měl být užíván s opatrností
u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod
4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si klopidogrel nevyžádal úpravu
dávky heparinu ani nijak neovlivnil účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu
nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení.
Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících současné podávání klopidogrelu
a naproxenu zvýšilo ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem
k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke
zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech NSAID. Proto je nutno k podávání kombinace
NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

SSRI: Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí opatrnosti.

Jiná současná léčba:

Induktory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejistý.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, zahrnují např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.

Inhibitory protonové pumpy (PPI):
Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu
12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21%
(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou
i při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.
Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno u pantoprazolu nebo lansoprazolu.
Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní nárazová dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo
spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky
značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např.
blokátory H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Zesílená antiretrovirová léčba (anti-retroviral therapy, ART): HIV infikovaní pacienti léčení
zesílenou antiretrovirovou léčbou (ART), jsou vystaveni vysokému riziku cévních příhod.

Významně nižší expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu a snížená inhibice krevních destiček byly
prokázány u HIV infikovaných pacientů léčených antiretrovirotiky (ART) potencovanými ritonavirem
nebo kobicistatem. Ačkoliv je klinický význam těchto nálezů nejistý, byly hlášeny spontánní případy u
HIV infikovaných pacientů léčených potencovanými ART, u kterých se vyskytly opakované okluzivní
příhody po zprůchodnění nebo kteří prodělali trombotické příhody během režimu léčby klopidogrelem
s nárazovou dávkou. Expozice klopidogrelu a průměrná míra inhibice destiček mohou být sníženy při
současném používání ritonaviru. Proto by se mělo zabránit současnému používání klopidogrelu
s potencovanými ART.

Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu
a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických
a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly
pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem
a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla
významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu nebyla při současném podávání s klopidogrelem ovlivněna.
Antacida neovlivňovala rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8:
Klopidogrel u zdravých dobrovolníků prokazatelně zvyšoval expozici repaglinidu. Studie in vitro
prokázaly, že zvýšení expozice repaglinidu je způsobeno inhibicí CYP2C8 glukuronidovým
metabolitem klopidogrelu. Kvůli riziku zvýšené plazmatické koncentrace je při současném podání
klopidogrelu a léčivých přípravků primárně eliminovaných metabolickou cestou CYP2C8 (např.
repaglinid, paklitaxel) nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly provedeny studie interakcí klopidogrelu
a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními.
Nicméně, pacienti účastnící se klinických studií s klopidogrelem současně užívali množství léčivých
přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik,
koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa
bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.

Rosuvastatin: Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici
rosuvastatinu 2krát (AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u
pacientů expozici rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.