Clopidogrel medreg

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení:

Z důvodu možného aditivního účinku je u těchto léčivých přípravků zvýšené riziko krvácení.
Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia
Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za
následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den
pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani INR
(International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení
z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa
Klopidogrel má být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu
IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA)
ASA neovlivňuje klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů,
ale klopidogrel zesiluje účinek ASA na kolagenem indukovanou agregaci trombocytů. Nicméně
současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodlužuje zvýšenou
dobu krvácení navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem
a kyselinou acetylsalicylovou vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této
kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA
po dobu až jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin
V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo
úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání
heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení.
Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Trombolytika
Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických
trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu.
Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a
heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID
V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a
naproxenu ztráty krve okultním gastrointestinálním krvácením. Vzhledem k nedostatku studií
týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti známo, zda dochází ke zvýšení rizika
gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID
včetně COX-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat s opatrností (viz bod 4.4).

SSRI
Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Další kombinovaná léčba:

Induktory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně pomocí CYP2C19,
je možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů, a může tak potencovat riziko krvácení. Z preventivních důvodů je
třeba se vyhnout souběžnému podávání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.

Inhibitory protonové pumpy (PPI, proton pump inhibitors)
Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu
12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(nárazová dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (nárazová dávka) a 21%
(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i
při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokinetické (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu.

Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu sníženy o 20 % (nárazová dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se
snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % , resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že
klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např.
blokátory H2 nebo antacida, interferují s antiagregačním působením klopidogrelu.

Potencovaná antiretrovirová terapie (ART, anti-retroviral therapy)
Pacienti s HIV, léčení pomocí potencovaných antiretrovirových terapií (ART), mají vyšší riziko
cévních příhod.

U HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem nebo kobicistatem-potencovanou ART byla zjištěna
významně snížená inhibice trombocytů. Ačkoliv není klinický význam těchto nálezů průkazný,
existují spontánní hlášení u HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem-potencovanou ART,
u nichž došlo k reokluzi po deobstrukci nebo kteří prodělali trombotické příhody během zavádění
léčby klopidogrelem. Při současném užívání klopidogrelu a ritonaviru může být průměrná inhibice
trombocytů snížena. Proto je současnému užívání klopidogrelu spolu s ART potencovanými terapiemi
třeba zabránit.

Další léčivé přípravky
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků
za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu
s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně.
Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna
současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivnila rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: Bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici
repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie prokázaly, že zvýšená expozice repaglinidu je
způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení
plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C(např. repaglinid, paklitaxel), podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).

Kromě výše popsaných specifických lékových interakcí nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, inhibitorů ACE, blokátorů vápníkových
kanálů, hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik
a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.

Rosuvastatin
Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici rosuvastatinu
2krát (AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů
expozici rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.