Clopidogrel actavis

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení: z důvodu možného aditivního účinku existuje zvýšené
riziko krvácení. Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení vyžaduje
opatrnost (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv
podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo
farmakokinetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání
klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa: klopidogrel se má používat s opatrností u pacientů, kteří současně
užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace krevních destiček, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci krevních
destiček indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg kyseliny acetylsalicylové 2x
denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou
klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou
acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba
přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s kyselinou
acetylsalicylovou až po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukované klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost souběžného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinu byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byl podobný jako při podávání trombolytik
a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo
současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního
traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné,
dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno
k podávání kombinace NSAID včetně inhibitorů COX-2 a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz
bod 4.4).

SSRI: Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Jiná souběžná léčba:

Induktory CYP2C19
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu.
Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se
současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.4 a 5.2).

Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.:
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemide, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin, a efavirenz.


Inhibitory protonové pumpy (PPI):
omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21%
(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i
při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu. Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické
koncentrace aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo
spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky
značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory
H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Potencovaná antiretrovirová terapie (ART): Pacienti s HIV, léčení pomocí potencovaných
antiretrovirových terapií (ART), mají vyšší riziko cévních příhod.

Významně nižší expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu a snížená inhibice krevních destiček byly
prokázány u HIV infikovaných pacientů léčených antiretrovirotiky (ART) potencovanými ritonavirem
nebo kobicistatem. Ačkoliv je klinický význam těchto nálezů nejistý, byly hlášeny spontánní případy u
HIV infikovaných pacientů léčených potencovanými ART, u kterých se vyskytly opakované okluzivní
příhody po zprůchodnění nebo kteří prodělali trombotické příhody během režimu léčby klopidogrelem
s nárazovou dávkou. Expozice klopidogrelu a průměrná míra inhibice destiček mohou být sníženy při
současném používání ritonaviru. Proto by se mělo zabránit současnému používání klopidogrelu
s potencovanými ART.

Ostatní léčivé přípravky:
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelem a jiných léčivých
přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí.
Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání
klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo
zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným
podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida rozsah absorpce klopidogrelu neovlivňují.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici
repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie prokázala, že zvýšená expozice repaglinidu je
způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení
plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C(např. repaglinid, paklitaxel), současně podáván se zvýšenou opatrností.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, inhibitorů ACE, blokátorů vápníkových
kanálů, hypolipidemik, koronárních vasodilatancií, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a
inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.

Rosuvastatin:
Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici rosuvastatinu
2krát (AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů
expozici rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.