Ciambra

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
CIAMBRA několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro
replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým
folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje
se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza.
Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT.
Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v
menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas,
což vede k protrahovanému účinku léčivé látky v maligních buňkách.

Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou
měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými
cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali lék Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a
vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže:

Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury

Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti pemetrexed /
cisplatina
cisplatina 
 
pemetrexed / 
cisplatina
cisplatina 
 
Medián celkového přežití 12,9,13,10,Log Rank hodnota p* 0,0䴀⠀měsíce5, 
3, 
6, 
3, 
䰀䌀䤩 
4,2,4,2,Log Rank hodnota p* 0,0　㄀Poměr celkové odpovědi** 
41,316,745,㔀19,㘀Fisherova přesná hodnota p** hodnota p se týká srovnání mezi rameny.
** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou léčbou pouze cisplatinou rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými
rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní
funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury léčených pemetrexedem v
monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi
na léčbu byl 14,1 % pacientů.

NSCLC, léčba v druhé linii:
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem proti docetaxelu u pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem léčit chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na léčebné
ovlivnění celkového přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC
jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk upravený HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047s histologickou strukturou z dlaždicových buněk 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného, kontrolovaného klinického hodnocení fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem docetaxelem
Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u NSCLC – ITT populace
pemetrexed docetaxel 

Doba přežití  Medián  95% CI pro medián
 HR
 95% CI pro HR
 8,3 7,9
0,99
0,Doba přežití bez progrese †䵥搀 †††††††Doba do selhání léčby †䵥搀 HR 2,3 2,0,84 Odpověď  Výskyt odpovědi  Stabilní onemocnění 9,1 45,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost
populace

NSCLC, léčba v první linii:
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu
s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím IIIb nebo IVdosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci
s cisplatinou Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu
ITT a podporující noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin
v kombinaci s cisplatinou odpovědi byla 30,6% Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.


Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první
linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny


ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustova
ný poměr
rizik
Superiorita
hodnota p
pemetrexed + cisplatina
gemcitabincisplatina
ITT populace
10,n=862n=8630,0,2㔀⠀12,0,Velkobuněčný 
⠀10,0,0Jiný
8,n=106 9,n=146 1,0,Dlaždicobuněčný
9,n=244 10,n=229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority1,17645

Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu





V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfuzí železo
NSCLC, udržovací léčba:
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou s lokálně pokročilým k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojokmbinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu
v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první
linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci.
Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve
skupině s pemetrexedem oproti skupině placeba Survival Time 61 2 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time 612 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Doba přežití AdenokarcinomVelkobuněčnýkar cinom
A+CA+C
G+CG+C
Survival Time 61 2 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time 612 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Doba přežití AdenokarcinomVelkobuněčnýkar cinom
A+CA+C
G+CG+C

pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové
doby přežití
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem
na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně
z dlaždicových buněk histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk pemetrexedu a 10,3 měsíců ve skupině placeba Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu než
predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců pro pemetrexed a 13,6 měsíců ve skupině placeba

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk
užívajících pemetrexed nebo placebo



Doba přežití bez progrese Celková doba přežití
















PARAMOUNT
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze BSC nebo metastazujícím z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech léčby první linie
kombinací pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem
s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem.
Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci
onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací
léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem,
tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do progrese onemocnění.




PFS Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
Survival Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.0Pemetrexed
Placebo
Doba přežití Doba přežití bez progrese Pravděpodobnost přežití bez progrese

Pravděpodobnost
přežití



Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba.
Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem 3,9 měsíců a 2,6 měsíce v tomto pořadíNezávislé posouzení vyšetření pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro
randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou,
medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsícův rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni
s placebem
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou z hlediska celkového přežití 0,64–0,96, p = 0,0195pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientů v rameni
s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věkupodobný tomu, který byl pozorován v neupravených analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost přežití
pacientů s pemetrexedem byla 58 %, resp. 32 % ve srovnání s 45 %, resp. 21 % u pacientů s placebem.
Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce
u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem
PARAMOUNT: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk
pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem

Doba přežití bez progrese

3 6 912 15 18 21 24 27 30 33 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
OS Time OS Probability



Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem z těchto dvou klinických studií JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace
ve schválených indikacích