Bozilos

Absorpce
Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po podání
dávky při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou dostupností
(přibližně 100 %).

Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek.

Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační
farmakokinetické analýzy (PopPK) pomocí údajů od zdravých dobrovolníků a pacientů s RS nastává
ustálená koncentrace pomalu (trvá přibližně 100 dnů (3,5 měsíce), než se dosáhne 95% koncentrace
v ustáleném stavu). Odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce
Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě (>99 %), pravděpodobně albumin, a distribuuje
se zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním (i.v.) podání je 11 litrů. Tento údaj
je však pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována výrazná orgánová
distribuce.

Biotransformace
Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě. Primární
cestou biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob.
Sekundární cesty zahrnují oxidaci, N-acetylaci a sulfátovou konjugaci.

Eliminace
Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, převážně žlučí, jako nezměněná léčivá látka,
nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP, který se
může přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí (37,5 %) a močí
(22,6 %). Po zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 % (hlavně ve
stolici). Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí modelu PopPK
teriflunomidu u zdravých dobrovolníků a pacientů s RS byl medián t1/2z přibližně 19 dnů po
opakovaných dávkách 14 mg. Po jednom intravenózním podání byla celková tělesná clearance
teriflunomidu 30,5 ml/h.

Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí
Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze urychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí,
pravděpodobně přerušením reabsorpčních procesů na úrovni střeva. Měření koncentrací teriflunomidu
v průběhu 11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po ukončení léčby
teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní uhlí v dávce
50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci teriflunomidu a vedou
k více než 98% snížení plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se
výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání
Stránka 18 z kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na
konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené
eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace by měla záležet na toleranci pacienta.
Pokud pacient toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně špatně, lze použít kolestyramin v dávce
g třikrát denně. Také lze použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí následovat přímo po sobě,
pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu).

Linearita/nelinearita
Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně
dávce.

Charakteristika specifických skupin pacientů
Pohlaví a starší pacienti
U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů
specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto
parametrů je však pouze omezený (≤31 %).

Porucha funkce jater
Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U
pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je
však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů se
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností >40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně, byly
expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených
stejným dávkovacím režimem.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně (na
základě omezených klinických dat a simulací) bylo docíleno expozice v ustáleném stavu ve stejném
rozsahu, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg jednou denně.
Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu byly mezi
jednotlivci vysoce variabilní.