Bixebra

Farmakodynamické interakce

Nedoporučené současné použití
Léčivé přípravky prodlužující QT interval
- Kardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. chinidin, disopyramid,
bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).
- Nekardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. pimozid, ziprasidon,
sertindol, meflochin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenózní erythromycin).
Současnému podávání kardiovaskulárních a nekardiovaskulárních léčivých přípravků prodlužujících
QT interval a ivabradinu je třeba se vyhnout, protože prodloužení QT intervalu může být znovu
vyvoláno snížením srdeční frekvence. Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je třeba pečlivě
sledovat srdeční funkce (viz bod 4.4).

Opatrnost při současném použití
Diuretika snižující hladinu draslíku (thiazidová diuretika a kličková diuretika): hypokalemie může
zvyšovat riziko vzniku arytmií. Protože ivabradin může způsobit bradykardii, následná kombinace
hypokalemie a bradykardie je predisponujícím faktorem vzniku závažných arytmií zvláště u pacientů
se syndromem dlouhého QT, vrozeným nebo vyvolaným.

Farmakokinetické interakce

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin je metabolizován pouze prostřednictvím CYP3A4 a je velmi slabým inhibitorem tohoto

Stránka 6 z cytochromu. U ivabradinu bylo prokázáno, že nemá vliv na metabolismus a plazmatické koncentrace
jiných substrátů CYP3A4 (mírných, středně silných a silných inhibitorů). Inhibitory a induktory
CYP3A4 mohou vést k interakci s ivabradinem a ovlivňovat jeho metabolismus a farmakokinetiku
v klinicky významném rozsahu. Studie lékových interakcí prokázaly, že inhibitory CYP3A4 zvyšují
plazmatické koncentrace ivabradinu, zatímco induktory je snižují. Zvýšené plazmatické koncentrace
ivabradinu mohou být spojeny s rizikem nadměrné bradykardie (viz bod 4.4).

Kontraindikace současného použití
Současné použití silných inhibitorů CYP3A4 jako azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol),
makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), inhibitory
HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon je kontraindikováno (viz bod 4.3). Silné inhibitory
CYP3A4 ketokonazol (200 mg jednou denně) a josamycin (1 g dvakrát denně) zvýšily průměrnou
plazmatickou expozici ivabradinu 7 až 8násobně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: specifické studie interakcí na zdravých dobrovolnících a pacientech
prokázaly, že kombinace ivabradinu s látkami snižujícími srdeční frekvenci diltiazemem nebo
verapamilem vedla ke zvýšení expozice ivabradinu (2 až 3násobné zvýšení AUC) a dalšímu snížení
srdeční frekvence o 5 tepů za minutu. Současné použití ivabradinu s těmito léčivými přípravky je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Nedoporučené současné používání
Grapefruitová šťáva: expozice ivabradinu byla dvojnásobně zvýšena po současném podání
s grapefruitovou šťávou. Proto je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy.

Opatrnost při současném použití
- Středně silné inhibitory CYP3A4: současné použití ivabradinu s dalšími středně silnými
inhibitory CYP3A4 (např. flukonazol) může být zváženo při zahájení dávkou 2,5 mg dvakrát
denně a pokud je klidová srdeční frekvence nad 70 tepů za minutu, se sledováním srdeční
frekvence.
- Induktory CYP3A4: induktory CYP3A4 (např. rifampicin, barbituráty, fenytoin, Hypericum
perforatum [třezalka tečkovaná]) mohou snížit expozici ivabradinu a jeho účinnost. Současné
použití léčivých přípravků indukujících CYP3A4 může vyžadovat úpravu dávek ivabradinu.
Bylo prokázáno, že kombinace ivabradinu 10 mg dvakrát denně s třezalkou tečkovanou snižuje
AUC ivabradinu o polovinu. Používání třezalky tečkované má být během léčby ivabradinem
omezeno.

Další současné použití
Specifické studie lékových interakcí neprokázaly klinicky významné účinky následujících léčivých
přípravků na farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradinu: inhibitory protonové pumpy
(omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitory HMG-CoA reduktázy (simvastatin), blokátory
kalciového kanálu dihydropyridinového typu (amlodipin, lacidipin), digoxin a warfarin. Navíc nebyl
pozorován klinicky významný účinek ivabradinu na farmakokinetiku simvastatinu, amlodipinu,
lacidipinu, na farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxinu, warfarinu ani na farmakodynamiku
kyseliny acetylsalicylové.
V pivotních klinických studiích fáze III byly následující léčivé přípravky rutinně kombinovány s
ivabradinem, aniž by byla ovlivněna bezpečnost: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
antagonisté angiotenzinu II, beta-blokátory, diuretika, antagonisté aldosteronu, krátkodobě a
dlouhodobě působící nitráty, inhibitory HMG-CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy,
perorální antidiabetika, kyselina acetylsalicylová a ostatní antiagregancia.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.