Atoris 20

Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních
transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Souběžné podávání
léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Riziko se může zvýšit také při
souběžném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mají schopnost vyvolat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3AU silných inhibitorů CYP3A4 se ukázalo, že vedou k výraznému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz
Tabulka 1 a informace pod ní). Pokud je to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podání silných
inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telitromycinu, klaritromycinu, delavirdinu, stiripentolu,
ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě
hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteáz včetně ritonaviru, lopinaviru,
atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atd.). V případech, kdy se nelze vyhnout souběžnému podání těchto
léků s atorvastatinem, je třeba zvážit použití nižších počátečních i maximálních dávek atorvastatinu a
doporučuje se odpovídající klinické sledování pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické hladiny atorvastatinu (viz Tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při užití
erytromycinu v kombinaci se statiny. Interakční studie hodnotící vliv amiodaronu nebo verapamilu na
atorvastatin nebyly provedeny. Jak amiodaron, tak verapamil jsou známé inhibitory aktivity CYP3Aa souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Je proto třeba zvážit
použití nižších maximálních dávek atorvastatinu a při souběžném užívání středně silných inhibitorů
CYP3A4 se doporučuje odpovídající klinické sledování pacientů. Odpovídající klinické sledování se
doporučuje po zahájení léčby nebo po následné úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP3ASouběžné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na
duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru
OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání
obou léčivých přípravků souběžně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu
může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv rifampicinu na
koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se nelze vyhnout souběžnému
podávání, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Vliv inhibice
transportéru jaterní buňky na expozici atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze
souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické sledování účinnosti (viz Tabulka
1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může
být vyšší při souběžném užívání fibrátů a atorvastatinu. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout,
musí se užívat nejnižší terapeuticky účinné dávky atorvastatinu a pacienti musí být odpovídajícím
způsobem sledováni (viz bod 4.4).




Ezetimib
Podávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může
být vyšší při souběžném užívání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se odpovídající klinické
sledování pacientů.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při souběžném užívání atorvastatinu a kolestipolu, přičemž hypolipidemický účinek
byl při souběžném podání vyšší než u každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při souběžném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Vliv atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky.

Digoxin
Souběžné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg, mírně zvýšilo plazmatickou
koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je třeba náležitě kontrolovat.

Perorální kontraceptiva
Souběžné podávání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu.

Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem způsobilo v klinické studii souběžné podání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně s warfarinem malé snížení protrombinového času o 1,7 sekund během prvních
dnů dávkování, což se vrátilo k normálu do 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen
velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je třeba u pacientů, kteří užívají
kumarinová antikoagulancia, stanovit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a
pravidelně v časné fázi léčby se ujistit, že nedochází k výkyvům protrombinového času. Jakmile je
dosaženo stabilního protrombinového času, může být protrombinový čas sledován v intervalech obvykle
doporučovaných u pacientů na kumarinových antikoagulanciích. Jestliže dojde ke změně dávky
atorvastatinu nebo k jeho vysazení, je třeba zopakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla
spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Souběžně užívaný léčivý
přípravek a dávkový režim
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg
OD/Pibrentasvir 120 mg OD, dnů
10 mg OD po
dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Tipranavir 500 mg BID/ 40 mg 1. den, 9,4 V případech, kde je souběžné



Ritonavir 200 mg BID,
dnů (14. až 21. den)
10 mg 20. den podání s atorvastatinem
nezbytné, nepřekračovat dávku
10 mg atorvastatinu denně.
Doporučuje se klinické
sledování těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg po
hodinách, 10 dnů
20 mg SD 7,9
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg OD
28 dnů
8,7
Lopinavir 400 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID,
14 dnů
20 mg OD
dny
5,9 V případech, kde je souběžné
podání s atorvastatinem
nezbytné, se doporučují nižší
udržovací dávky atorvastatinu.
Při překročení dávky 20 mg
atorvastatinu se doporučuje
klinické sledování těchto
pacientů.
Klarithromycin 500 mg BID,
dnů
80 mg OD
dnů
4,5
Sachinavir 400 mg BID/
Ritonavir 300 mg BID od 5.–7.
dne, zvýšení na 400 mg BID 8.
den, 4.–18. den, 30 min po
podání atorvastatinu
40 mg OD
dny
3,9 V případech, kde je souběžné
podání s atorvastatinem
nezbytné, se doporučují nižší
udržovací dávky atorvastatinu.
Při překročení dávky 40 mg
atorvastatinu se doporučuje
klinické sledování těchto
pacientů.
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 dnů
10 mg OD
dny
3,4
Itrakonazol 200 mg OD,
dny
40 mg SD 3,3
Fosamprenavir 700 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID,
14 dnů
10 mg OD
dny
2,5
Fosamprenavir 1400 mg BID,
14 dnů
10 mg OD
dny
2,3
Elbasvir 50 mg OD/
Grazoprevir 200 mg OD, dnů
10 mg SD 1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg SD 3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg BID,
14 dnů
10 mg OD
28 dny
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
OD *
40 mg, SD 1,37 Souběžné podání velkého
množství grapefruitové šťávy a
atorvastatinu se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dnů 40 mg, SD 1,51 Po zahajovací dávce nebo
úpravě dávky diltiazemu se
doporučuje odpovídající
klinické sledování těchto
pacientů.
Erytromycin 500 mg QID,
dnů
10 mg, SD 1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické sledování
těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg, SD 80 mg, SD 1,18 Žádné zvláštní doporučení.



Cimetidin 300 mg QID,
týdny
10 mg OD
týdny
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g BID, 24 týdnů 40 mg OD
týdnů
0,74**

Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml QID,
17 dnů
10 mg OD
15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dnů 10 mg
dny
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg OD, 7 dnů
(souběžně podávaný)
40 mg SD 1,12 Jestliže se nelze vyhnout
souběžnému podání, doporučuje
se simultánní podání
atorvastatinu s rifampicinem s
klinickým sledováním.
Rifampicin 600 mg OD, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg SD 0,20
Gemfibrozil 600 mg BID,
dnů
40 mg SD 1,35 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
těchto pacientů.
Fenofibrát 160 mg OD,
dnů
40 mg SD 1,03 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
těchto pacientů.
Boceprevir 800 mg TID, 7 dnů 40 mg SD 2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.
& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin
samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5 z hlediska klinické významnosti.
* Obsahuje jednu nebo dvě složky, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240ml sklenice grapefruitové šťávy
má rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u orthohydroxy metabolitu. Velká množství
grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5×
a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktáz (atorvastatin a metabolity) 1,3×.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce.
OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát
denně

Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podaných léčivých přípravků
Atorvastatin a
dávkový režim
Souběžně podaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg OD
10 dnů
Digoxin 0,25 mg OD, 20 dnů 1,15 Pacienti, kteří užívají digoxin,
musí být odpovídajícím
způsobem sledováni.
40 mg OD
22 dnů
Perorální kontraceptiva OD,
měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní doporučení.
80 mg OD
15 dnů
* Fenazon, 600 mg SD 1,03 Žádné zvláštní doporučení.



10 mg SD Tipranavir 500 mg 2× denně
/ritonavir 200 mg 2× denně, 7 dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení
10 mg, OD po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2× denně,
14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení
10 mg, OD po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2× denně
/ritonavir 100 mg 2× denně, dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení
& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin
samotný).
* Souběžné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný
účinek na vylučování fenazonu.
OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není
znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.