Atomoxetin glenmark

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika; centrálně působící sympatomimetika
ATC kód: N06BA09

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru noradrenalinu, což je
jeho předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů serotoninu nebo
dopaminu. Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním
transportérům či receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity: 4-
hydroxyatomoxetin a N-desmetylatomoxetin. 4-hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu jako
inhibitor transportu noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční aktivitu na
transportér pro serotonin. Účinek na tento transportér je však pravděpodobně minimální vzhledem ke
skutečnosti, že většina 4-hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě cirkuluje v mnohem
menších koncentracích (1 % plazmatické koncentrace atomoxetinu u rychlých metabolizátorů a 0,1 %
u pomalých metabolizátorů). N-desmetylatomoxetin má v porovnání s atomoxetinem podstatně menší
farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě u rychlých metabolizátorů v nižších
koncentracích a u pomalých metabolizátorů v koncentracích srovnatelných s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány

účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na
jeho stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace
Amoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících s ADHD.
Akutní účinnost amoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti randomizovaných dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 6 – 9 týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly
hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených
amoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější
než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD.

Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě (přibližně
tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě atomoxetinem 18,7 %
a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu nebo částečného návratu
symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a byli převedeni na placebo (% resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě pravidelně hodnotit její přínos.

Amoxetin byl účinný při podávání 1x denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne
nebo časně večer. Amoxetin podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení
závažnosti symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivním komparátorem
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla
testována noninferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním komparátorem methylfenidátem s
prodlouženým uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve srovnání
s atomoxetinem. Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 % (placebo),
44,6 % (atomoxetin) a 56,4 % (methylfenidát). Jak atomoxetin tak i komparátor byly statisticky
superiorní vůči placebu a methylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p=0,016). Nicméně z této studie
byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na stimulancia.

Dospělá populace
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli
diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla
potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích trvajících od
deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi
výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto
šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení příznaků a projevů
ADHD (tabulka X). Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů léčených atomoxetinem
ve všech 6 studiích ke statisticky významnému zlepšení závažnosti onemocnění dle stupnice CGI-S
(Clinical Global Improvement of Severity) na konci studie a ve 3 studiích, ve kterých byl tento parametr
sledován, také ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení fungování spojenému s ADHD (tabulka X).
Dlouhodobá účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních placebem kontrolovaných studiích, ale nebyla
prokázána ve třetí studii (tabulka X).

Tabulka X Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích
Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou
následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv:SV
nebo AISRSa

CGI-S

AAQoL

Studie

Léčba

n Průměrná
změna

p- hodnota Průměrná
změna

p-hodnota Průměrná
změna

p-hodnota

Akutní studie
LYAA ATX 133 -9,5 0,006 -0,8 0,011 - -
PBO 134 -6,0 -0,LYAO ATX 124 -10,5 0,002 -0,9 0,002 - -
PBO 124 -6,7 -0,LYBY ATX 72 -13,6 0,007 -1,0 0,048 - -
PBO 75 -8,3 -0,LYDQ ATX 171 -8,7 <0,001 -0,8 0,022 14,9 0,PBO 158 -5,6 -0,6 11,LYDZ ATX 192 -10,7 <0,001 -1,1 <0,001 15,8 0,PBO 198 -7,2 -0,7 11,LYEE ATX 191 -14,3 <0,001 -1,3 <0,001 12.83 <0,PBO 195 -8,8 -0,8 8.Dlouhodobé studie
LYBV ATX 185 -11,6 0,412 -1,0 0,173 13,90 0,PBO 109 -11,5 -0,9 11,LYCU ATX 214 -13,2 0,005 -1,2 0,001 13,14 0,PBO 216 -10,2 -0,9 8,LYCW ATX 113 -14,3 <0,001 -1,2 <0,001 - -
PBO 120 -8,3 -0,Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom
Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale,
Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global Impression of
Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.
Stupnice příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze stupnice AISRS; výsledky ostatních studií jsou ze
stupnice CAARS-Inv:SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů,
kteří neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce X.
V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
statisticky signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).

Tabulka Y Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kritéria léčebné odpovědi ve
sloučených placebem kontrolovaných studiích




Léčebná skupina

Odpověď definovaná jako zlepšení
o alespoň 1 bod CGI-S
Odpověď definovaná jako
40% zlepšení CAARS-
Inv:SV při dosažení cílového
parametru
n n (%) p-hodnota n n (%) p-hodnota
Sloučené akutní studiea

ATX
640 401 <0,001 841 347 <0,652 (62,7 %) 851 (41,3 %)
PBO 283 (43,4 %) (25,3 %)
Sloučené dlouhodobé studiea

ATX
PBO
482
(63,6 %)
301 (49,%)
<0,001

663
557
292
(44,0 %)
175 (31,%)
<0,001

aObsahuje všechny studie z tabulky X kromě: Analýza akutní odpovědi dle stupnice CGI-S neobsahuje 2 studie
u pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi dle stupnice CAARS
neobsahuje 1 studii, ve které nebyla stupnice CAARS použita (LYBY)

Do dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo
sociální úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii s
komorbidním alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání alkoholu.
Ve studii s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení komorbidní
úzkosti.
Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné
odpovědi (definované jak zlepšením stupnice CAARS-Inv:Sv, tak i stupnice CGI-S) randomizováni k
dvojitě zaslepené léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci 6měsíčního
období splnila kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených atomoxetinem než
placebem (64,3 % oproti 50,0 %; p=0,001). Pacienti léčení atomoxetinem prokázali statisticky
signifikantně lepší udržení funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což bylo prokázáno menší
průměrnou změnou celkového skóre stupnice Adult ADHD Quality of Life (AAQoL) v intervalu měsíců (p=0,003) a 6 měsíců (p=0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2D6 s
dávkami až 60 mg atomoxetinu dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při
maximálních koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu došlo
při zvýšené koncentraci atomoxetinu.