Arsenic trioxide mylan

Bezpečnost a účinnost přípravku Arsenic trioxide Mylan u dětí ve věku do 17 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich
základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do
let.

Způsob podání

Arsenic trioxide Mylan musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání
infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní
katétr není nezbytný. Pacienti musí být na počátku léčby hospitalizováni vzhledem k symptomům
choroby a k zajištění příslušného monitorování.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat
elektrolyty a glykemii a častěji provádět vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů
koagulace a jaterní testy.

Syndrom aktivace leukocytů Celkem 27 % pacientů trpících relabující/refrakterní APL a léčených oxidem arsenitým hlásilo
příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie promyelocytic leukaemia, RA-APLdušnost, přírůstky tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky,
s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může způsobit úmrtí. U pacientů s nově diagnostikovanou
APL léčených oxidem arsenitým a kyselinou all-transretinovou syndrom APL v 19 % případů, a to včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly
naznačovat vznik tohoto syndromu hmotnosti, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na
rentgenových snímcíchpodávání vysokých dávek steroidů na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud známky
a symptomy nezmírní. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje
konkomitantní léčba diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního
syndromu APL ukončit podávání oxidu arsenitého trvale. Jakmile dojde k odeznění známek
a symptomů, lze znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce, která bude během prvních 7 dnů
odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být léčba
oxidem arsenitým obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu, je nutné
dávkování oxidu arsenitého snížit na předchozí výši. Aby se předešlo vzniku diferenciačního
syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace oxidu arsenitého až do
konce indukční léčby podávat prednison léčbys podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu aktivace leukocytů vyvolaného oxidem
arsenitým. Zkušenosti získané po uvedení na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat
u pacientů s jinými typy maligních onemocnění. Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba
provádět postupem popsaným výše.

Abnormality v elektrokardiogramu Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu.
Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být
fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku
torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých
přípravků prodlužujících QT interval sotalol, dofetilidmakrolidy chinolonová antibiotika interval intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku,
amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. V klinických
studiích prováděných s pacienty s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 % pacientů léčených
oxidem arsenitým objevilo alespoň jednou prodloužení upraveného QT intervalu 500 ms. Prodloužení QTc intervalu bylo pozorováno mezi prvním až pátým týdnem po infuzi oxidu
arsenitého, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po infuzi oxidu arsenitého. U jednoho
pacienta během indukční léčby relapsu APL oxidem arsenitým objevily asymptomatické torsades de pointes.
U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA bod 4.8indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů
v den 3 indukční léčby.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů
Před zahájením léčby oxidem arsenitým musí být provedeno 12svodové EKG a musí být vyhodnocena
hladina elektrolytů v séru musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT
intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu nebo s rizikovými
faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být znovu
vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se začne uvažovat
o podání oxidu arsenitého. Během léčby oxidem arsenitým musejí být udržovány koncentrace draslíku
nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu
přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně učinit opatření k úpravě
souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit rizika a přínosy
pokračování nebo ukončení léčby oxidem arsenitým. Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo
nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být
vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na méně než 460 ms, než se
upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba
oxidem arsenitým dočasně přerušena. Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce, která odpovídá
50 % předchozí denní dávky. Pokud se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví během 7 dnů po
obnovení léčby při snížené dávce, lze druhý týden znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce
0,11 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní dávku zvýšit zpět na % původní dávky. Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během infuze nejsou k dispozici.
Elektrokardiogramy musejí být prováděny během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky
nestabilních pacientů pak častěji.

Hepatotoxicita Ve skupině pacientů nově diagnostikovaných s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se
během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba oxidem arsenitým musí být
ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita 3. stupně nebo vyšší na
základě obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu Toxicity Criteriačtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce
odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů. Poté, pokud se předchozí toxicita
znovu nezhorší, lze léčbu oxidem arsenitým opět zahájit v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví
znovu, musí být léčba oxidem arsenitým trvale ukončena.

Úprava dávkování
Léčba oxidem arsenitým musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile
je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro
rakovinu toxicita by mohla souviset s léčbou oxidem arsenitým
Laboratorní vyšetření
Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi, vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů
koagulace a jaterní testy musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně,
u klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je
doporučeno dbát opatrnosti při užívání oxidu arsenitého u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná
úprava dávkování.
Používání oxidu arsenitého u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě
oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání oxidu arsenitého
u pacientů s jaterními poruchami dbát opatrnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava
dávkování.

Starší populace
O využití oxidu arsenitého pro starší osoby existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je třeba
zachovávat opatrnost.

Hyperleukocytóza
Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem
hyperleukocytózy leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů
a nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií
a vyřešila se při pokračování v léčbě oxidem arsenitým. Počty leukocytů během konsolidace nebyly
tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 × 103/μl, s výjimkou jednoho pacienta,
jehož počet leukocytů během konsolidace činil 22 × 103/μl. U dvaceti pacientů s relabující/refrakterní
APL nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani
leukoferéza nebyly potřebné. U 35 ze 74 a ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza bod 4.8
U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine
chronická leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu
v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 × 103/μl, a poté je nutné
dávku postupně snižovat.

Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem
Počet leukocytů Hydroxykarbamid
10-50 × 103/μl 500 mg čtyřikrát denně
> 50 × 103/μl 1 000 mg čtyřikrát denně

Vznik druhotných primárních malignit
Léčivá látka přípravku Arsenic trioxide Mylan, oxid arsenitý, je lidský karcinogen. Sledujte, zda
u pacientů nevznikají druhotné primární malignity.

Encefalopatie
Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu Bbyla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu
arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu Bneprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.

Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.