Aprepitant accord

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také
induktor CYP2C9. Během léčby přípravkem Aprepitant Accord je inhibován CYP3A4. Po ukončení
léčby přípravkem Aprepitant Accord dochází k přechodné mírné indukci CYP2C9, CYP3A4 a

glukuronidace. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P-glykoproteinovým transportérem, jak
naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.

Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek
Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace
současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně
podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3krát během 3denní léčby přípravkem
Aprepitant Accord; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně
podávaných substrátů CYP3A4 bude menší. Přípravek Aprepitant Accord se nesmí podávat současně s
pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem
by mohla mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léčivých látek, což může vyvolat
závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání přípravku Aprepitant Accord a perorálně
podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají
úzké terapeutické rozmezí, jako jsou cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,
diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).

Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání
s přípravkem Aprepitant Accord v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu
v klinických studiích nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINV) byla vybrána s ohledem na
interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg
spolu s dexamethasonem v dávce 20 mg perorálně první den, a poté v dávce 80 mg/den spolu s
dexamethasonem v dávce 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k 2,2násobnému
zvýšení hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.

Methylprednisolon: Při současném podávání s přípravkem Aprepitant Accord v režimu 125 mg/80 mg
je třeba obvyklou dávku intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 % a
obvyklou dávku perorálně podávaného methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se aprepitant
podával v léčebném režimu v dávce 125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC
methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den 1,3krát a 3. den 2,5krát v případě, že se
methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce 125 mg první den a perorálně v dávce 40 mg
2. a 3. den.

V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem
2týdenního období po zahájení podávání aprepitantu snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu
na CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu
výraznější.

Chemoterapeutika
Ve farmakokinetických studiích neměl aprepitant při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2.
a 3. den vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného
intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek aprepitantu na farmakokinetiku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 je větší než účinek aprepitantu na farmakokinetiku intravenózně podávaných
substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými chemoterapeutiky, které se
biotransformují převážně nebo částečně cestou CYP3A4 (např. etoposid, vinorelbin). U pacientů
dostávajících léčivé přípravky, které se metabolizují především nebo i částečně CYP3A4, se doporučuje
opatrnost, přičemž může být vhodné tyto pacienty dodatečně sledovat (viz bod 4.4). Po uvedení na trh
byly hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy neurotoxicity, potenciální
nežádoucí účinek ifosfamidu.

Imunosupresiva
V průběhu 3denního režimu léčby nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií se předpokládá
přechodné střední zvýšení následované mírným poklesem expozice imunosupresivům
metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). S
ohledem na krátké trvání 3denního režimu a na časově závislé omezené změny expozice se během dnů současného podávání s přípravkem Aprepitant Accord snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.


Midazolam
Při současném podávání midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A(alprazolam, triazolam) spolu s přípravkem Aprepitant Accord (125 mg/80 mg) je nutno vzít v úvahu
možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků.

Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, 2,3krát 1. den a
3,3krát 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jednorázové 2 mg dávce 1. a 5. den léčebného
režimu s přípravkem Aprepitant Accord v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.

V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a mg/den 2. a 3. den a midazolam v dávce 2 mg se aplikoval intravenózně před zahájením 3denního
léčebného režimu s aprepitantem a 4., 8., a 15. den. Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu o % 4. den a snížil hodnotu AUC midazolamu o 19 % 8. den a o 4 % 15. den. Tyto účinky nebyly
považovány za klinicky významné.

Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1.
den a 80 mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem v dávce 32 mg 1. den, dexamethasonem v dávce
12 mg 1. den a 8 mg 2. až 4. den. Tato kombinace (tedy aprepitant, ondansetron a dexamethason) snížila
hodnotu AUC perorálně podaného midazolamu o 16 % 6. den, o 9 % 8. den, o 7 % 15. den a o 17 %
22. den. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.

Byla provedena dodatečná studie s intravenózně podávaným midazolamem a aprepitantem.
Midazolam v dávce 2 mg byl podán intravenózně 1 hodinu po perorálně podané jednorázové 125mg
dávce aprepitantu. Plazmatická hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5krát. Tento účinek nebyl
považován za klinicky významný.

Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po zahájení
a léčbě snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento účinek se může
projevit až po skončení třídenní léčby přípravkem Aprepitant Accord. U substrátů CYP2C9 a CYP3Aje indukce přechodná s dosažením maxima účinku 3 - 5 dní po skončení třídenní léčebné kúry
přípravkem Aprepitant Accord. Účinek se zachovává po dobu několika dní, poté se zvolna ztrácí a dva
týdny po skončení léčby přípravkem Aprepitant Accord je již klinicky nevýznamný. Mírnou indukci
glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje
ohledně účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Opatrnost se doporučuje v případech, kdy
se v daném období podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné léčivé látky, o nichž
je známo, že jsou metabolizovány CYP2C9.

Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pozorně monitorovat protrombinový čas (INR)
během léčby přípravkem Aprepitant Accord a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem
Aprepitant Accord z důvodu chemoterapií vyvolané nauzey a zvracení (viz bod 4.4). Jestliže se podala
jedorázová 125mg dávka aprepitantu 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den zdravým jedincům ve
stabilizovaném stavu při dlouhodobé léčbě warfarinem, neměl aprepitant 3. den žádný účinek na
hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po skončení podávání aprepitantu,
ale došlo ke 34% snížení dolní hodnoty koncentrace S(-) warfarinu (substrátu CYP2C9) spolu se 14%
poklesem hodnoty INR.

Tolbutamid
Pokud se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den, snížil 4. den hodnotu
AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že se
jedorázová 500mg dávka tolbutamidu podala perorálně před zahájením 3denní kúry s aprepitantem a
pak 4., 8., a 15. den.

Hormonální antikoncepce

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku Aprepitant Accord a 28 dní
poté snížena. Během léčby přípravkem Aprepitant Accord a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku
Aprepitant Accord je třeba používat alternativní nehormonální antikoncepční metody.

V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s aprepitantem, podávaným v režimu v dávce 125 mg 8. den a mg/den 9. a 10. den s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den a dexamethasonem
v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této studii se minimální
koncentrace ethinylestradiolu snížily 9. až 21. den až o 64 % a minimální koncentrace norethisteronu až
o 60 %.

Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání přípravku Aprepitant Accord s léčivými látkami, které inhibují aktivitu
CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin,
nefazodon a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat opatrně, protože se předpokládá, že tato
kombinace povede k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).

Je nutno se vyvarovat současného podávání přípravku Aprepitant Accord s léčivými látkami, které silně
indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem),
protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke snížení
účinnosti přípravku Aprepitant Accord.

Současné podávání přípravku Aprepitant Accord s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.

Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jedorázové 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu se silným
inhibitorem ketokonazolem podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu
přibližně 5krát a průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3krát.

Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jednorázové dávce 375 mg 9. den 14denního léčebného režimu se silným
induktorem rifampicinem podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a
průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.