Anidulafungin teva

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro
systémovou aplikaci, ATC kód: J02AX
Mechanismus účinku

Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, lipopeptid syntetizovaný fermentací produktů
plísně Aspergillus nidulans.

Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukan syntázu, enzym přítomný v buňkách hub,
ale nikoli v buňkách savčích. To vede k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu, esenciální složky
fungální buněčné stěny. Anidulafungin vykazuje fungicidní aktivitu proti rodu Candida a
aktivitu proti oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu Aspergillus fumigatus.

Účinnost in vitro

Anidulafungin in vitro působí proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C.
tropicalis. Klinický význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“.

Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním
léčby nebo průlomovými infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu
kaspofunginem. V pokusech na zvířatech však tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci ke
všem třem echinokandinům, a proto jsou tyto izoláty klasifikovány jako rezistentní na
echinokandin, dokud se nezískají další klinické zkušenosti s anidulafunginem.

Účinnost anidulafunginu in vitro vůči druhům Candida není jednotná. Konkrétně u C.
parapsilosis jsou hodnoty MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů Candida.
Standardizovaný postup testování citlivosti druhů Candida na anidulafungin stejně jako
příslušné interpretace hraničních hodnot byly stanoveny Evropskou komisí pro testování
antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

Tabulka 2. Hraniční hodnoty EUCAST

Druhy Candida Hraniční hodnota MIC (mg/l)
≤ S (citlivý) > R (rezistentní)
Candida albicans 0,03 0,Candida glabrata 0,06 0,Candida tropicalis 0,06 0,Candida krusei 0,06 0,Candida parapsilosis 4 Jiné druhy Candida1 Nedostatek důkazů
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a
jsou nezávislé na distribuci MIC konkrétních druhů Candida. Používají se pouze pro
organismy, které nemají specifické hraniční hodnoty.

Účinnost in vivo

Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný proti druhům Candida u imunokompetentních
a imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala
přežití a také zmenšovala ložiska druhů Candida v orgánech, pokud bylo o léčbě
anidulafuinginem rozhodnuto během intervalu 24 až 96 hodin po poslední léčbě.

Experimentální infekce zahrnovala diseminovanou infekci C. albicans u neutropenických
králíků, jícnovou/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol rezistentním
kmenem C. albicans a diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol rezistentním
kmenem C. glabrata.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byly hodnoceny v pivotní randomizované dvojitě
zaslepené multicentrické mezinárodní studii fáze 3 především u non-neutropenických
pacientů s kandidemií a u omezeného počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání
nebo s infekcí tvořící abscesy. Pacienti s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou či
meningitidou, nebo s infekcí způsobenou C. krusei byli ze studie vyřazeni. Randomizovaní
pacienti dostávali . anidulafungin i.v.(nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní
dávkou 100 mg), nebo. flukonazol i.v (nasycovací dávka 800 mg následovaná každodenní
dávkou 400 mg). Pacienti byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti
či absence neutropenie. Léčba byla podávána alespoň 14 dní a ne déle než 42 dní.
Pacienti v obou studijních ramenech mohli přejít na perorální formu flukonazolu po alespoň
10 dnech intravenózní léčby, za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčivé
přípravky, byli afebrilní alespoň posledních 24 hodin a poslední hemokultury byly Candida -
negativní.

Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léčivého přípravku a kteří měli
před zařazením do studie pozitivní kulturu pro kandidové druhy z normálně sterilního místa,
byli zařazeni do MITT (modified intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti
celkové odpovědi u MITT populace na konci intravenózní. terapie byl anidulafungin
porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném dvoustupňovém statistickém srovnání
(non-inferiorita, po které následuje superiorita). Úspěšná celková odpověď vyžadovala
klinické zlepšení a mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni 6 týdnů po ukončení
léčby.

Dvěstě padesát šest pacientů (ve věku 16-91 let) bylo randomizováno do skupin a dostalo
alespoň jednu dávku studijní medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie
byly C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %;
25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %;, 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %;, 9,3 %) respektive s 20, a 15 izoláty posledních 3 kmenů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla
APACHE II skóre 20 nebo méně a velmi málo jich bylo neutropenických.

Údaje o účinnosti, celkové a pro podskupiny, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Celkový úspěch u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry
Anidulafungin Flukonazol Rozdíl mezi
skupinami a
(95% CI)
Konec i.v. léčby (1. cíl) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0)
Kandidemie pouze 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9)
Ostatní sterilní místab 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -
Peritoneální tekutina/IAc absces 6/8 5/8
Ostatní 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -
Non-albicans kmenyd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -

Apache II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -
Apache II skóre > 20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -

Bez neutropenie (ANC, buněk/mm3 >
500)
94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -
Neutropenie (ANC, buněk/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 -
Ostatní cílové parametry
Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9; 31,6)e
týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4; 30,4)e
týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4; 27,0)e
a Počítáno jako anidulafungin minus flukonazol
b S nebo bez současné kandidemie
c Intraabdominální
d Údaje uvedené pro pacienty s jedním výchozím patogenem
e 98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání
sekundárních cílových parametrů

Míry mortality v obou ramenech jak s anidulafunginem tak flukonazolem jsou uvedeny v
tabulce 4:

Tabulka 4. Mortalita
Anidulafungin Flukonazol
Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %)
Mortalita během léčby ve studii 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4 %)
Mortalita přisuzovaná kandidové infekci

2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %)

Další údaje u pacientů s neutropenií
Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní
intravenózní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní
počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, počet leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo u pacientů
klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie) s mikrobiologicky
potvrzenou invazivní kandidózou byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z
prospektivních studií (1 srovnávací oproti kaspofunginu a 4 otevřené, nesrovnávací).
Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno
převedení na terapii perorálně podávaným azolem po nejméně 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů. Většina pacientů trpěla
pouze kandidemií (84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku studie
byly C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C.
albicans (15,2 %; 7/46) a C. glabrata (15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na
konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré
léčby byla 24/46 (52,2 %). Mortalita z jakékoli příčiny až do konce studie (kontrolní návštěva
v 6. týdnu) byla 21/46 (45,7 %).

Účinnost anidulafunginu u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet
neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v
prospektivním, dvojitě zaslepeném, randomizovaném klinickém hodnocení. Způsobilí
pacienti dostávali buď anidulafungin (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná
každodenní intravenózní dávkou 100 mg) nebo kaspofungin (intravenózní nasycovací dávka
70 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 50 mg) (randomizace 2:1). Pacienti byli
léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na
terapii perorálně podávaným azolem po nejméně 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo
zařazeno celkem 14 pacientů s neutropenií a mikrobiologicky potvrzenou invazivní
kandidózou (populace MITT) (11 používalo anidulafungin, 3 kaspofungin). Většina pacientů
trpěla pouze kandidemií. Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku studie byly C.
tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin),
C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Míra
úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) činila (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3, 95% CI -80,9, 40,3).
Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu
a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Mortalita z jakékoli
příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %).

Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií
byly identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 studií s podobným designem v
prospektivním, otevřeném klinickém hodnocení bez komparátoru. Účinnost anidulafunginu
(intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní
dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s neutropenií, definovanou jako
absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, nebo u 22 pacientů počtem leukocytů ≤ buněk/mm3 nebo u 13 pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu
do studie. Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo
povoleno převedení na terapii perorálním azolem po nejméně 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (85,7 %). Nejčastějšími patogeny
izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (7 pacientů), C.
glabrata (7 pacientů), C. krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné
celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %)
a na konci veškeré léčby 16/35 (45,7 %). Mortalita z jakékoli příčiny ke dni 28 činila (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi byla na konci intravenózní léčby i na konci veškeré
léčby 7/13 (53,8 %) u 13 pacientů s neutropenií hodnocenou zkoušejícím při vstupu do studie.

Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání

Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní
intravenózní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou
hlubokých tkání byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií
(1 srovnávací a 4 otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. Ve 4 otevřených
studiích bylo povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem po nejméně 5 až dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna
(16,3 %) trpělo současně kandidemií. Průměrná hodnota skóre APACHE II byla 14,(rozmezí 2-44). Mezi nejčastější místa infekce patřila peritoneální dutina (54,3 %; 70 ze 129),
žlučové cesty (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina (5,4 %; 7 ze 129) a ledviny (3,1 %; 4 ze
129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu do studie patřily C.
albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze
129) a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na
konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita
z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu.

Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů
s kandidózou hlubokých tkání – sloučená analýza

Populace MITT
n/N (%)
Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
Celkem 102/129 (79,1)
Peritoneální dutina 51/70 (72,9)
Žlučové cesty 7/9 (77,8)
Pleurální dutina 6/7 (85,7)
Ledviny 3/4 (75,0)
Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9)
Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0)
aÚspěšná celková odpověď byla definována jako klinický a mikrobiologický úspěch léčby
bEOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All Treatment (konec
veškeré léčby)

Pediatrická populace

V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací, nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost
a účinnost anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní
kandidózou včetně kandidemie (ICC). Pacienti byli rozděleni podle věku (1 měsíc až < roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let) a po dobu až 35 dnů dostávali jednou denně
intravenózně anidulafungin (první den nasycovací dávka 3,0 mg/kg a následně každý den
udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na perorální formu
flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla
kontrola pacientů.

Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena
infekce patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT (modified intent-to-treat)
populace. Celkem u 61 pacientů (92,2 %) byl patogen rodu Candida izolován pouze z krve.
Nejčastěji izolovanými patogeny byla Candida albicans (25 [39,1 %] pacientů), Candida
parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná
celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení nebo zlepšení) a
úspěšná mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry úspěšné
celkové odpovědi u MITT populace jsou uvedeny v tabulce 6.


Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď, n (%)
Cílový
parametr
Celková
odpověď
měsíc až <
roky
(N = 16)
n (n/N, %)
roky až <
let
(N = 18)
n (n/N, %)
let až < let
(N = 30)
n (n/N, %)
Celkem
(N = 64)
n (n/N, %)
EOIVT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
Kontrola ve
2. týdnu
Úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
Kontrola
v 6. týdnu
Úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)
95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-
Pearsonovy metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby);
EOT = End of All Treatment (konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT =
modified intent-to-treat; N = počet subjektů v populaci; n = počet subjektů odpovídajících na
léčbu