Anidulafungin fresenius kabi

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou
aplikaci. ATC kód: J02AX
Mechanismus účinku

Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, jedná se o lipopeptid syntetizovaný z produktu fermentace
plísně Aspergillus nidulans.

Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukan syntázu, což je enzym přítomný v buňkách plísní, ale
nikoli v savčích buňkách. Následkem toho dochází k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu, což je esenciální
složka buněčné stěny plísní. Anidulafungin vykazuje fungicidní aktivitu vůči rodu Candida a aktivitu vůči
oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu Aspergillus fumigatus.

Aktivita in vitro

Anidulafungin vykazoval in vitro aktivitu vůči C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C.
tropicalis. Klinický význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“.

Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním léčby nebo
propuknuvšími infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem. Nicméně v
pokusech na zvířatech tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci vůči všem třem echinokandinům, a proto
jsou takovéto izoláty, do doby získání dalších klinických zkušeností s anidulafunginem, klasifikovány jako
rezistentní vůči echinokandinům.

In vitro aktivita anidulafunginu vůči druhům rodu Candida není uniformní. Konkrétně u C. parapsilosis
jsou hodnoty MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů rodu Candida. Standardizovaný postup
testování citlivosti druhů rodu Candida vůči anidulafunginu, stejně jako příslušné interpretativní hraniční
hodnoty, byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

Tabulka 2. Hraniční hodnoty dle EUCAST

Druhy rodu Candida Hraniční hodnota MIC (mg/l)
≤S (citlivý) >R (rezistentní)
Candida albicans 0,03 0,Candida glabrata 0,06 0,Candida tropicalis 0,06 0,Candida krusei 0,06 0,Candida parapsilosis 4 Jiné druhy rodu Candida1 Nedostatečné údaje
7
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na
distribuci MIC konkrétních druhů Candida. Používají se pouze pro organismy, které nemají specifické
hraniční hodnoty.

Aktivita in vivo

Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný vůči druhům rodu Candida u imunokompetentních a u
imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a také
zmenšila ložiska druhů rodu Candida v orgánech, toto bylo zjištěno během intervalu 24 až 96 hodin po
poslední léčbě.

Experimentální infekce zahrnovaly diseminovanou infekci C. albicans u neutropenických králíků,
ezofageální/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol-rezistentní C. albicans a
diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol-rezistentní C. glabrata.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byla hodnocena v pivotní randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické mezinárodní studii fáze 3 provedené především na non-neutropenických pacientech s
kandidemií a na omezeném počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící
abscesy.
Pacienti s kandidovou endokarditidou, s osteomyelitidou či s meningitidou nebo s infekcí způsobenou C.
krusei byli ze studie vyřazeni. Pacienti byli randomizováni tak, aby dostávali buď anidulafungin (200mg
intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně podávanou denní dávkou mg) nebo flukonazol (800mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 400 mg) a byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti
nebo absence neutropenie. Léčba byla podávána alespoň po dobu14 dní a ne déle než 42 dní. Pacienti v
obou studijních skupinách směli přejít na perorální formu flukonazolu nejdříve po 10 dnech intravenózní
léčby za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčivé přípravky a byli afebrilní alespoň 24 hodin,
a pokud poslední hemokultury byly negativní na druhy rodu Candida.

Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studovaných léčivých přípravků a kteří měli před
zařazením do studie pozitivní kultivaci z normálně sterilního místa na druhy rodu Candida, byli zařazeni
do MITT (modified intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové odpovědi u MITT
populace na konci i.v. terapie byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném
dvoukrokovém statistickém srovnání (non-inferiorita následovaná superioritou). Úspěšná celková odpověď
vyžadovala klinické zlepšení a mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni po dobu 6 týdnů po
ukončení léčby.

Dvě stě padesát šest pacientů ve věku 16 až 91 let bylo randomizováno do léčebných skupin a dostalo
alespoň jednu dávku studované medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C.
albicans (63,8 % anidulafungin; 59,3 % flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %; 25,4 %), C.
parapsilosis (10,2 %; 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %; 9,3 %) - s 20, resp. 13, resp. 15 izoláty posledních druhů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla APACHE II skóre ≤ 20 a velmi málo pacientů
bylo neutropenických.

Údaje o účinnosti, jak celkové, tak pro různé podskupiny, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Celková úspěšnost u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry
8
Anidulafungin Flukonazol Rozdíly mezi
skupinami a
( 95% CI)
Konec i.v. léčby (1º cílový parametr) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0)
Pouze kandidemie 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9)
Jiná sterilní místab 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -
Peritonealní tekutina/IAc absces 6/8 5/8
Jiné 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -
Jiné druhy než C. albicansd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -

Apache II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -
Apache II skóre ˃20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -

Bez neutropenie (ANC, buňky/mm3 ˃
500)
94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -
S neutropenií (ANC, buňky/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 -
Ostatní cílové parametry
Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17.24 (2,9; 31,6)e
týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15.41 (0,4; 30,4)e
týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11.84 (-3,4; 27,0)e
a Vypočteno jako anidulafungin mínus flukonazol
b S nebo bez současné kandidemie
c Intraabdominální
d Údaje pacientů s jedním výchozím patogenem.
e 98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových
parametrů.

Míra mortality, jak ve skupině s anidulafunginem, tak ve skupině s flukonazolem, je uvedena v tabulce 4:

Tabulka 4. Mortalita
Anidulafungin Flukonazol
Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %)
Mortalita během léčby ve studii 10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %)
Mortalita přisuzovaná kandidové infekci 2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %)

Další údaje u pacientů s neutropenií

Účinnost anidulafunginu (200mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) u dospělých neutropenických pacientů (definovano jako absolutní počet
neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, počet bílých krvinek ≤ 500 buněk/mm3 nebo klasifikovanáno vyšetřujícím
jako neutropenie při vstupu pacientů do studie) s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou byla
hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací s kaspofunginem a otevřené, nesrovnávací). Pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo
povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů. Většina pacientů měla pouze kandidemii
(84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (34,8 %;
16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) a C. glabrata
(15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr)
byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla 24/46 (52,2 %).
Mortalita z jakékoli příčiny až do konce studie (do kontrolní návštěvy v 6. týdnu) činila 21/46 (45,7 %).

Účinnost anidulafunginu u dospělých neutropenických pacientů (definovano jako absolutní počet
neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v prospektivním,
dvojitě zaslepeném, randomizovaném kontrolovaném hodnocení. Vhodní pacienti dostávali buď
9
anidulafungin (200mg intravenózně podanou úvodní nasycovací dávku následovanou intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) nebo kaspofungin (70mg intravenózně podanou úvodní nasycovací
dávku následovanou intravenózně podávanou denní dávkou 50 mg) (randomizace 2:1). Pacienti byli léčeni
po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálně
podávaným azolem nejdříve po 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem neutropenických pacientů s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) (používalo anidulafungin, 3 kaspofungin). Většina pacientů měla pouze kandidemii. Nejčastějšími patogeny
izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, kaspofungin). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr)
činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3; 95% CI -80,9; 40,3).
Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,%) u kaspofunginu (rozdíl -27,3; 95% CI -80,9;40,3). Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy
v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) 4/11 (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %).

Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií byli
identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 podobně designovaných prospektivních otevřených
nesrovnávacích studií. Účinnost anidulafunginu (200 mg intravenóznš podaná úvodní nasycovací dávka
následovaná intravenózně podávanou denní dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s
neutropenií, definováno jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3 nebo jako počet bílých krvinek ≤
500 buněk/mm3 u 22 pacientů nebo klasifikovanáno vyšetřujícím jako neutropenie při vstupu pacientů do
studie u 13 pacientů. Všichni pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů
bylo povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Většina pacientů měla pouze kandidemii (85,7 %). Nejčastějšími patogeny izolovanými
při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (7 pacientů), C. glabrata (7 pacientů), C.
krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci veškeré léčby 16/35 (45,7 %). Mortalita z
jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi u 13 pacientů s
neutropenií hodnocenou vyšetřujícím při vstupu do studie byla na konci intravenózní léčby i na konci
veškeré léčby 7/13 (53,8 %).

Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání

Účinnost anidulafunginu (200mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou
hlubokých tkání byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací a otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. Ve 4 otevřených studiích bylo povoleno převedení
na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo
zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna pacientů (16,3 %) mělo současně kandidemii. Průměrná
hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí 2-44). Mezi nejčastější místa infekce patřily peritoneální
dutina (54,3 %; 70 ze 129), hepatobiliární trakt (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina (5,4 %; 7 ze 129) a
ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu do studie
patřily C. albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze 129)
a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní
návštěvy v 6. týdnu.

Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů s
kandidózou hlubokých tkání – souhrnná analýza
Populace MITT n/N (%)
Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
Celková 102/129 (79,1)
Peritoneální dutina 51/70 (72,9)
Hepatobiliární trakt 7/9 (77,8)
Pleurální dutina 6/7 (85,7)
Ledviny 3/4 (75,0)
10
Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9)
Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0)
aÚspěšná celková odpověď byla definována jako klinický i mikrobiologický úspěch léčby
bEOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All Treatment (konec
veškeré léčby)

Pediatrická populace

V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací, nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost a účinnost
anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní kandidózou včetně
kandidemie (ICC). Pacienti byli stratifikováni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až <
18 let) a po dobu až 35 dnů dostávali jednou denně intravenózně anidulafungin (první den nasycovací dávka
3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na perorální
formu flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla kontrola
pacientů.

Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce
patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT (modified intent-to-treat) populace. Celkem u pacientů (92,2 %) byl patogen rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými patogeny byla
Candida albicans (25 [39,1 %] pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis
(9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení
nebo zlepšení) a úspěšná mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry
úspěšné celkové odpovědi u MITT populace jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď (%)
Cílový
parametr
Celková
odpověď
měsíc < 2 roky
(N=16)
n (n/N, %)
až < 5 let
(N=18)
n (n/N, %)
až < 18 let
(N=30)
n (n/N, %)
Celkem
(N=64)
n (n/N, %)
EOIVT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
2-týdenní FU Úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
6-týdenní FU Úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)
95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-Pearsonovy
metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT = End of All Treatment
(konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified intent-to-treat; N = počet subjektů v
populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu