Agomelatine mylan

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, kód ATC: N06AX
Mechanismus účinku
Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonista serotoninergních
5­HT2C receptorů. Studie zjišťující vazbu na receptory ukazují, že agomelatin nemá účinek na
vychytávání monoaminů a nemá afinitu vůči α, β, adrenergním, histaminergním, cholinergním,
dopaminergním a benzodiazepinovým receptorům.
Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní rytmicity.
Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální kůře a nemá žádný
vliv na extracelulární hladiny serotoninu.

Farmakodynamické účinky
Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese (test naučené
bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stres) i na modelech s desynchronizací cirkadiánního
rytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí.
U lidí má agomelatin pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles tělesné
teploty a uvolňování melatoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost agomelatinu u depresivních epizod byla testována v klinickém programu
zahrnujícím 7 900 pacientů léčených agomelatinem.

Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti
agomelatinu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci
léčby (6 nebo 8 týdnů) byla v šesti z deseti krátkodobých, dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce 25­50 mg. Primární
cílový parametr byla změna v HAMD-17 skóre oproti vstupním hodnotám. Ve dvou studiích
agomelatin neprokázal rozdíl proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní komparátor
paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnáván s paroxetinem
a fluoxetinem, protože tyto komparátory byly přidány, aby zajistily zkoušku senzitivity ve studii.
V dalších dvou studiích nebylo možno dospět k žádnému závěru, jelikož aktivní komparátory,
paroxetin a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. V těchto studiích však nebylo povoleno zvýšit
počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď nebyla adekvátní.

Účinnost byla také prokázána u pacientů s těžšími depresivními epizodami (vstupní HAM­D ≥25) ve
všech pozitivních, placebem kontrolovaných studiích.

Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky významně vyšší u agomelatinu v porovnání
s placebem.

Superiorita (2 studie) nebo noninferiorita (4 studie) byly prokázány v šesti ze sedmi studií účinnosti
u heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram,
fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetin). Antidepresivní účinek byl zhodnocen pomocí HAMD-17 skóre
jako primární nebo sekundární cílový parametr.

Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti odpovídající
na akutní otevřenou léčbu agomelatinem v dávce 25­50 mg jednou denně během 8/10 týdnů byli
randomizováni k léčbě agomelatinem v dávce 25­50 mg jednou denně nebo placebem po dobu dalších
měsíců. Agomelatin v dávce 25–50 mg jednou denně prokázal statisticky signifikantní superioritu ve
srovnání s placebem (p = 0,0001) v primárním parametru účinnosti v prevenci relapsu deprese,
hodnoceným na základě doby do relapsu. Výskyt relapsu během šestiměsíčního dvojitě zaslepeného
období následného sledování byl 22 % ve skupině léčené agomelatinem a 47 % u placeba.

Agomelatin nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí léčba
agomelatinem v dávce 25 mg zvýšila podíl spánku pomalých vln bez ovlivnění zastoupení a latence
REM spánku (Rapid Eye Movement). Agomelatin v dávce 25 mg také vyvolal zvýšení rychlosti
nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení pacientů
agomelatin od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu spánku, a to
bez výskytu ospalosti během dne.

Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození vzrušení
nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX (Sex Effects Scale), byl u pacientů v remisi deprese léčených
agomelatinem zjištěn numerický trend (ne statisticky signifikantní) k nižšímu výskytu sexuálních
dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií pomocí stupnice ASEX
(Arizona Sexual Experience Scale) prokázala, že agomelatin nezpůsoboval sexuální dysfunkce.
U zdravých dobrovolníků agomelatin zachovával sexuální funkce ve srovnání s paroxetinem.

Agomelatin měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak.

Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation Emergent
Signs and Symptoms (DESS) u pacientů v remisi deprese agomelatin nevyvolal syndrom z vysazení
po náhlém ukončení léčby.
Na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové stupnice
nebo podle dotazníku ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list) nemá agomelatin
potenciál k tomu, aby byl zneužíván.
Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem v dávce 25–50 mg/den u starších depresivních
pacientů (≥ 65 let, n = 222, z toho 151 pacientů léčených agomelatinem) prokázala statisticky
signifikantní rozdíl 2,67 bodů celkového skóre HAM­D, primárního sledovaného ukazatele. Analýza
poměru respondérů byla ve prospěch agomelatinu. Žádné zlepšení nebylo pozorováno u velmi starých
pacientů (≥ 75 let, n = 69, z toho 48 pacientů léčených agomelatinem).
Tolerance agomelatinu u starších pacientů byla srovnatelná s tolerancí u mladších dospělých.

Specifická, kontrolovaná 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním
onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem (SSRI) nebo
venlafaxinem (SNRI). Pokud byla léčba převedena z těchto antidepresiv na agomelatin, po ukončení
léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo postupném
vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s nedostatečnou ranou
účinností agomelatinu.
Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby
SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým postupným vysazováním (postupné vysazování
předchozího SSRI/SNRI během 2 týdnů) než ve skupině s krátkým postupným vysazováním (postupné
vysazování předchozího SSRI/SNRI během
týdne) a ve skupině s náhlou změnou léčby (náhlé vysazení): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 %, v daném
pořadí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s agomelatinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě depresivních epizod
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).