Aflunov

Farmakoterapeutická skupina: Vakcína proti chřipce, ATC kód J07BB
Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie s přípravkem AFLUNOV byly prováděny buď s dřívějším kmenem
A/Vietnam/1194/2004
Imunitní odpověď vůči vakcíně AFLUNOV A/Vietnam/1194/2004 a A/turkey/Turkey/1/2005
Dospělí Byla provedena klinická studie fáze II AFLUNOV 156 zdravým dospělým osobám v intervalu 3 týdnů. Imunogenicita byla hodnocena
v podmnožině zařazeno 2 693 dospělých subjektů a byly jim podány dvě dávky přípravku
AFLUNOV v podskupině zařazeno 194 subjektů, kteří byli v rozmezí tří týdnů očkováni dvěma dávkami vakcíny
AFLUNOV
Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátku anti-HA proti
H5N1 A/Vietnam/1194/2004 a H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u dospělých osob, měřeno testem SRH,
byly následující:

Protilátka anti-HA
Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Studie V87PA/turkey/Turkey/21 dnů po 2. dávce
n = 1㠲 
Míra séroprotekce
Míra sérokonverze
Faktor sérokonverze  

Protilátka anti-HA Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = 1Základní sérologický status < 4 mmMíra séroprotekce spol.Míra sérokonverze spol.Faktor sérokonverze spol.* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní
na výchozí návštěvě zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě SRH > 4 mm2*** poměry geometrického průměru
Výsledky testu mikroneutralizace míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu od 67% výsledkům získaným testem SRH.

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/turkey/Turkey/1/2005 v klinické studii
V87P11 ukazují míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu 85 % Imunitní odpověď na očkování vyhodnocená testem MN odpovídá výsledkům získaným testem SRH.

Přetrvávání protilátek po základním očkování v této populaci bylo vyhodnoceno testy inhibice
hemaglutinace dokončení základních vakcinačních schémat se hladiny protilátek ve 202. den snížily
o 1/5 až 1/2 jejich předchozích hladin.

Starší osoby Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze** pro protilátku anti-HA proti
H5N1 starších studiích, byly následující:

Protilátka anti-HA
Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = 84a
Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = 210b
Studie V87PA/turkey/Turkey/21 dnů po 2. dávce
n = 1㌲c
Míra séroprotekce
Míra sérokonverze
Faktor sérokonverze  

Protilátka anti-HA Studie V87PA/Vietnam/21. dnů po 2. dávce
n = Studie V87PA/Vietnam/21. dnů po 2. dávce
n = Základní sérologický status < 4 mmMíra séroprotekce Míra sérokonverze Faktor sérokonverze a Věk 62–88 let; b Věk 61–68 let; c Věk 61–89 let
* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní
na výchozí návštěvě zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě SRH > 4 mm2*** GMR SRH

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/Vietnam/1194/2004 ukazují míru séroprotekce
a sérokonverze v rozsahu od 57% pořadí. Výsledky z testu MN podobně jako výsledky ze SRH ukázaly u populace starších subjektů
silnou imunitní odpověď po dokončení sérií základního očkování.

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/turkey/Turkey/1/2005 v klinické studii
V87P11 ukazují míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu 68 % Imunitní odpověď na očkování vyhodnocená testem MN je podobná jako výsledky získané
testem SRH.

Na základě údajů získaných z klinických hodnocení V87P1, V87P11 a V87_13 přetrvávání protilátek
po základním očkování v této populaci vyhodnocené testy HI, SRH, a MN se snížilo z 1/2 na 1/5 jejich
hladiny po očkování ve 202. den ve srovnání se 43. dnem po dokončení základního očkování. Až 50 %
od 62 do 88 let mělo séroprotekci po šesti měsících.

Třetí očkování. Uvedeny jsou výsledky zkoušek SRH.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátku anti-HA proti
H5N1 A/Vietnam/1194/2004, měřené testem SRH, byly následující:


Studie V87PDospělí
booster po 2. dávce
Studie V87PDospělí
booster po 2.
dávce
6WXGLH6WDUãtbooster po 2.
dávce
65+ n = 7 n = 3 n = 0tUDVSRO
 % Míra sérokonverze spol.Faktor sérokonverze  
* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní
na výchozí návštěvě zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě SRH > 4 mm2*** GMR SRH

Údaje o zkřížené reaktivitě u dospělých

Křížová imunitní odpověď vyvolaná kmenem H5N1 A/Vietnam/1194/2004 proti kmenům H5NA/turkey/Turkey/1/2005 a H5N1 A/Indonesia/
Po druhém a třetím očkování byla zjištěna určitá heterologní imunitní odpověď proti kmenům
A/turkey/Turkey/1/2005 reaktivitu vakcíny kladu 1 proti kmenům kladu 2.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátky anti-HA vůči kmeni
H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 po 2. dávce u dospělých osob ve věku od 18 do 60 let, změřené testy
SRH a HI, byly následující:

Protilátka anti-HA
Studie V87P1dávce
n = 6　 
Studie dávce
n = Studie V87Pdávce
n = SRH
Míra séroprotekce Míra sérokonverze spol.Faktor sérokonverze spol. n = 6　 Míra séroprotekce Míra sérokonverze spol.Faktor sérokonverze spol.* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní
na výchozí návštěvě zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě SRH > 4 mm2*** GMR SRH
° měřeno testem HI ≥ °° GMR HI

Výsledky testu MN pro tři klinické studie ve výše uvedené tabulce ukázaly míru séroprotekce a míru
sérokonverze proti kmeni A/turkey/Turkey/2005 v rozsahu od 10% A/turkey/Turkey/2005 v rozsahu od 1,59 do 2,95.

Křížová imunitní odpověď vyvolaná kmenem A/turkey/Turkey/1/2005 proti kmenům
A/Indonesia/5/2005 a A/Vietnam/
Po druhém očkování v klinické studii V87P11 byla zjištěna určitá heterologní imunitní odpověď proti
kmenu A/Indonesia/5/2005 kmenům kladu 2.1.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátky proti HA vůči
kmenům H5N1 A/Indonesia/5/2005 a A/Vietnam/1194/2004 po druhé dávce u dospělých osob
ve věku od 18 do 60 let a starších osob
Protilátka
proti HA
Studie V87P11, dospělí 
n = 1Studie V87P11, starší osoby
n = 1  A/ Indonesia/ 5/ Míra séroprotekce   Faktor sérokonverze    Míra séroprotekce   Faktor sérokonverze a skutečné věkové rozpětí zařazené populace
* měřeno testem SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní
na výchozí návštěvě zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě SRH > 4 mm2*** poměry geometrického průměru SRH
° měřeno testem HI ≥ °° poměry geometrického průměru HI

Výsledky testu MN pro kmen A/Indonesia/5/2005 ukázaly míru séroprotekce 38 % u dospělých u dospělých a 30 % a 2,19
Výsledky testu MN pro kmen A/Vietnam/1194/2004 ukázaly míru séroprotekce 10 % u dospělých u dospělých a 7 % a 1,33
Dlouhodobá paměť posílení imunity:

Jediné očkování přípravkem AFLUNOV v rámci základního očkování před 6 až 8 lety dvě dávky odlišné náhradní vakcíny H5N o stejném
složení jako přípravek AFLUNOV, ale s použitím kmene H5N3 vyvolalo vysokou a prudkou
sérologickou odpověď.

V I. fázi klinického hodnocení primární vakcinaci před 6–8 lety dvěma dávkami vakcíny H5N3 vaccine/A/Duck/Singapore/97 s
adjuvans MF59, 2 posilovací dávky přípravku AFLUNOV první dávce, které napodobují prepandemické primární očkování plus jednorázovou dávku heterologní
posilovací vakcíny, vykázaly míru séroprotekce a sérokonverze 100 % plochy SRH
Alternativní vakcinační schémata:

V klinické studii vyhodnocující 4 různá vakcinační schémata u 240 subjektů ve věku od 18 do 60 let,
u kterých byla druhá dávka podána buď 1, 2, 3 nebo 6 týdnů po první dávce přípravku AFLUNOV
očkování vysokých koncentrací protilátek na základě hodnocení pomocí SRH. Míry séroprotekce SRH
se pohybovaly od 86 % do 98 %, míry sérokonverze od 64 % do 90 % a GMR dosahoval 2,92 až 4,57.
Hodnota imunitní odpovědi byla nižší u skupiny, které byla podána 2. dávka o jeden týden později
a vyšší u skupin s vakcinačním schématem o delším intervalu.

Subjekty se základními nebo imunosupresivními onemocněními:

Imunogenita přípravku AFLUNOV pacientů onemocněními klinických hodnoceních fáze III inaktivovaného adjuvans MF59 schválených u starších osob ve věku 65 let a starších jako
komparátoruklinických hodnoceních se imunogenita přípravku AFLUNOV indukcí zvýšení titrů protilátek
Geometrický průměr plochy*, míra séroprotekce*, míra sérokonverze* a koeficient sérokonverze**
pro protilátku H proti H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 měřená pomocí kvantitativních analýz SRH za
21 dnů po 2. dávce byly následující:
Studie V87_ Dospělí Dospělí 6WDUãt– OHW a
6WDUãt– OHW a
3URWLOiWN\Zdravotní stavy 
stavy
n = Zdraví  
plochy 31,58,29,27,Míra séroprotekce CI65,89,58,57,Míra sérokonverze CI72,98,64,66,a skutečné věkové rozpětí zařazené populace
* měřeno pomocí kvantitativní analýzy SRH, séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm2, sérokonverze:
plocha SRH ≥ 25 mm2 pro subjekty s výchozí plochou SRH ≤ 4 mm2 nebo minimálně 50 %
zvýšení plochy SRH pro subjekty s plochou > 4 mm2.
** poměry geometrických průměrů SRH

Výsledky HI pro dvě klinické studie představily nižší hodnoty než hodnoty hlášené v předchozích
studiích. Míry sérokonverze proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 se pohybovaly od
37,50 % do 43,10 % u zdravých dospělých a od 19,18 % do 26,47 % u dospělých s imunosupresivním
nebo základním onemocněním v prvním a druhém případě; míry sérokonverze se pohybovaly od
21,43 % do 30,65 % u zdravých starších subjektů a od 24,49 % do 27,86 % u starších subjektů s
imunosupresivním nebo základním onemocněním. Podobné trendy byly pozrovány u míry
séroprotekce u obou studií.

Výsledky MN proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 vykazovly míru sérokonverze
66,67 % u zdravých dospělých osob a pohybovaly se od 33,57 % do 54,14 % u zdravých dospělých s
imunosupresivním nebo základním onemocněním v prvním a druhém případě; míry sérokonverze se
pohybovaly od 24,39 % do 29,03 % u zdravých starších subjektů a od 31,65 % do 39,42 % u starších
subjektů s imunosupresivním nebo základním onemocněním. Podobné trendy byly pozrovány u míry
séroprotekce u obou studií.

V obou studiích V87_25 a V87_26 naznačují nižší hladiny protilátek analýz HI, SRH a MNzákladním onemocněním nebo narušením imunity, že přípravek AFLUNOV nemůže vyvolat stejnou
úroveň ochrany proti kmenu A/H5N1 při porovnání se zdravými dospělými poskytly omezené údaje o imunogenitě u subjektů s určitými základními onemocněními příjemci transplantátu a pacienti s probíhajícím léčením tumorových onemocněnístudiích byly rovněž naměřeny nižší koncentrace protilátek a snížené míry séroprotekce proti
homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 byly rovněž naměřeny u zdravých starších osob v
porovnání se zdravými dospělými osobami, i když předchozí studie prokázaly indukci dostatečných
imunogenních odpovědí proti kmenům H5N1
Koeficient sérokonverze 
3,6,2,2, Studie V87_ Dospělí Dospělí OHWD
Starší osoby
6WDUãt– OHW a
3URWLOiWN\Narušení imunity 
imunity
n = 
=GUDYt
n = Geometrický průměr
plochy 26,48,26,23,Míra séroprotekce CI60,87,58,53,Míra sérokonverze CI61,89,64,56,Koeficient sérokonverze 
3,7,3,2,Dostupné údaje u pediatrické populace

Klinická studie věku od 6 měsíců do 17 let. Dvě dávky přípravku AFLUNOV byly podány ve třítýdenním intervalu
a třetí dávka byla podána 12 měsíců po první dávce. 3 týdny po 2. očkování věkových skupin protilátek vůči kmeni A/Vietnam/1194/2004 podle měření pomocí testů SRH a HI, viz tabulka níže*.
V této studii nebyly pozorovány žádné vážné nežádoucí účinky související s vakcínou.

Malé děti HI
% SP GMR 43. den až 1. den 129 % SC den 
97 ─ 
97 ─ 
89 ─ 
SRH
n =% SP GMR až 1. den 
% SC 卐 㴀 séroprotekce
SC = sérokonverze

Výsledky testu MN proti kmeni A/Vietnam/1194/2004 ukazují míru séroprotekce 99% spol.: 94-100spol.: 96-100
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem AFLUNOV u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při aktivní
imunizaci proti subtypu H5N1 chřipkového viru kmene A. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Informace z neklinických studií
Účinnost proti expozici viru homolognímu a heterolognímu vůči vakcínovým kmenům byla
vyhodnocena na fretkách. Byl testován přípravek AFLUNOV H5N1 podobná přípravku AFLUNOV nebo dvě dávky vakcíny obsahující 3,75 nebo 7,5 mikrogramy antigenu, následovaných provokačním
testem v podobě smrtící dávky viru A/Vietnam/1203/04.

Všechna zvířata, kterým byly podány 2 dávky přípravku AFLUNOV byla chráněna a ze zvířat, kterým
byla podána jedna dávka tohoto přípravku, bylo chráněno 94%. 87% zvířat exponovaných virem
heterologním vůči vakcíně bylo chráněno po 2 dávkách vakcíny a jedna dávka heterologní vakcíny
chránila 56% zvířat.

V podobné studii byla intranazální expozice odložena přibližně 4 měsíce po druhé dávce vakcíny
obsahující 3,75 nebo 7,5 mikrogramů antigenu. V této studii bylo 100% zvířat chráněno proti
homologní expozici a 81% zvířat bylo chráněno proti heterologní expozici. Očkování chránilo zvířata
proti smrtelné expozici, i když titry protilátky HI byly nízké nebo nedetekovatelné.

Byla také testována účinnost vůči expozici heterologního viru A/Indonesia/5/2005. Fretkám
byla podána jedna nebo dvě dávky vakcíny intratracheální cestou ve 49. den. Dvě dávky vakcíny chránily 92% zvířat a jedna dávka vakcíny
chránila 50% zvířat proti provokačnímu testu virem A/Indonesia/5/2005. U očkovaných skupin bylo
sníženo poškození plic. Virové množení a virové titry v plicích byly také sníženy, což naznačuje, že
očkování může snížit riziko virového přenosu.