Actikerall

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC52

Mechanismus účinku fluorouracilu:
Léčivá látka fluorouracil (FU) je cytostatickou látkou s antimetabolickým efektem. Díky strukturální
podobnosti s thyminem (5-methyluracil), který se přirozeně vyskytuje v nukleových kyselinách, zabraňuje
fluorouracil formování a vazbám nukleových kyselin a tímto způsobem inhibuje syntézu jak DNA, tak RNA,
což vede k inhibici růstu.

Mechanismus účinku kyseliny salicylové:
Kožní aplikace salicylové kyseliny (SA) vykazuje keratolytický efekt a snižuje hyperkeratózu spojenou s
iradiační keratózou. Její keratolytický a korneolytický efekt spočívá zřejmě v potlačení adheze korneocytů,
rozpouštění mezibuněčného pojiva a v rozvolňování buněk rohové vrstvy kůže.

Klinická účinnost a bezpečnost
V klíčové studii fáze 3 (multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované) bylo 470 pacientů s iradiační
keratózou (IK) stupně I-II (viz níže) léčeno přípravkem Actikerall nebo placebem nebo diklofenak gelem (mg/g) (DG). 187 pacientů bylo léčeno fixní kombinací Actikerallu po dobu až 12 týdnů. Primárním
hodnotícím kritériem bylo vymizení lézí v histologickém preparátu po 8 týdnech od ukončení léčby. Topická
léčba přípravkem Actikerall vykazovala převahu nad léčbou placebem nebo diklofenak gelem. Sekundárníi
parametry účinnosti zahrnující celkový počet lézí, jejich celková velikost, reakci na léčbu, hodnocení
efektivity lékařem i pacientem potvrdily výsledky parametru primárního. U 72% nemocných ve skupině s
přípravkem Actikerall nebyla iradiační keratóza v bioptickém materiálu prokazatelná, zatímco vymizení lézí
ve skupině s placebem nastalo u 44,8% nemocných a ve skupině s DG u 59,1% nemocných (per protokol
analýza). Počet subjektů s kompletní odpovědí (všechny léze klinicky vymizely) byl též nejvyšší ve skupině
s přípravkem Actikerall, a to 55,4 % v porovnání s 32,0 % ve skupině s diklofenak gelem a 15,1 % ve
skupině s placebem. Nejčastějším nežádoucím účinkem léčby Actikerallem bylo podráždění v místě aplikace
(vč. popálení) – 86,1%, a zánět v místě aplikace – 73,3%. S vysokou četností se vyskytovalo také svědění
(44,9%) a bolest (25,1%) v místě aplikace. Dalšími nežádoucími reakcemi na léčených místech bylo
zarudnutí v místě aplikace a eroze. Přerušení léčby z důvodu výskytu nežádoucích reakcí bylo nicméně nízké
(0,5 %).

V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, dvouramenné, multicentrické studie fáze III s
paralelními skupinami bylo 166 pacientů s iradiační keratózou (IK) stupně I až II léčeno Actikerallem nebo
vehikulem (poměr 2:1). Pacienti byli léčeni po dobu až 12 týdnů aplikací přípravku Actikerall nebo jeho
vehikula na postiženou oblast velikosti 25 cm2 se 4 až 10 klinickými lézemi iradiační keratózy, a u
podskupiny 30 pacientů s nejméně 3 sub-klinickými lézemi zjištěnými reflektanční konfokální mikroskopií
(RKM). Primárním hodnoceným parametrem bylo kompletní klinické clearance (KKC) lézí iradiační
aktinózy v léčené oblasti za 8 týdnů po ukončení léčby. U 49,5 % (analýza populace zamýšlené léčit) či 55,% (analýza per protocol) bylo pozorováno KKC ve skupině léčené Actikerallem v porovnání s 18,2 % a 19,% ve skupině s vehikulem, v daném pořadí. Topická léčba přípravkem Actikerall prokázala superioritu vůči
léčbě vehikulem. Výsledky primárního parametru byly potvrzeny sekundárními parametry účinnosti, kterými
byly částečná clearance, celkový počet lézí, závažnost stupně lézí, celkové hodnocení účinnosti lékařem a
pacientem.
V analýze podskupiny RKM ohledně kompletního vymizení jedné klinické léze IA a počtu lézí u vybraných
sub-klinických lézí Actikerall prokázal signifikantně větší účinnost než vehikulum (87,5 % vs. 44,4 %, p =
0,0352 a 89,6 % vs. 47,1 %, p = 0,0051, v daném pořadí).
Většinu nežádoucích účinků Actikerallu představovaly reakce v místě aplikace, většinou mírné intenzity.
Bylo hlášeno 30 případů krvácení z místa aplikace u 27 pacientů (24,1 %) léčených Actikerallem: mírných, 3 středně vážné a 1 závažný. Čtyři případy vředu v místě aplikace byly hlášeny u 3 pacientů (2,7
%) léčených Actikerallem: 3 mírné a 1 středně závažný. Počet ukončení léčby z důvodu kožních reakcí a
reakcí v místě aplikace souvisejících s lékem byl v léčené skupině nízký (n = 1, 09 %).

Klinická účinnost je dále podpořena randomizovanou, multicentrickou studií fáze II s paralelními skupinami
s kryoterapií jako komparátorem. Actikerall prokázal vyšší míru histologického vymizení lézí v 8. týdnu po
6týdenní léčbě (n = 33) než kryoterapie ve 14. týdnu po první léčbě 1. den a 21. den, byla-li nutná (n = 33)
(62,1 % vs. 41,9 %). Kromě toho při 6měsíčním následném sledování byla ve skupině s Actikerallem
zjištěna nižší četnost rekurencí IK (27,3 % vs. 67,7 %).
Účinnost Actikerallu z hlediska trvání léčby (od ≤4 týdnů do >12 týdnů) byla prokázána v multicentrické
neitervenční studii u pacientů s IK stupně I až III (n = 1,051). Přibližně za 8 týdnů po léčbě bylo průměrné
snížení počtu lézí 69,7 % a velikosti lézí 82,1 %, a bylo dosaženo průměrného snížení počtu lézí o 69,7 % a
jejich počtu o 82,1 % asi u 50 % pacientů za méně než 6 týdnů léčby. Všechny délky trvání léčby (≤4 týdny;
>4 až ≤6 týdnů; >6 až ≤9 týdnů; >9 až ≤12 týdnů; a >12 týdnů) prokázaly průměrné snížení počtu lézí o 65 –
70 %.
V ve studiích fáze II i neintervenčních studiích byl bezpečnostní profil Actikerallu shledán odpovídajícím
nežádoucím účinkům léčivého přípravku (viz bod 4.8).

Při rozhodování o léčbě jiných částí těla, než je obličej, čelo a holá hlava má být uvážena tloušťka epidermis
v dané oblasti. Průměrná tloušťka epidermis různých částí je v publikacích uváděna následovně: obličej 49,μm, čelo 50,3 μm, dekolt 42,2 μm a ruce/nohy 60,1 μm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16:259-264;
Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973 Br J Dermatol 1973;
89(5):467-76).

Stupeň postižení kůže iradiační keratózou byl klasifikován na čtyřbodové škále dle Olsena et al.,1991 (J Am
Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):

Stupeň Klinický popis
žádná Žádné léze nejsou přítomny, ani viditelné ani hmatné
I mírná Ploché, růžové skvrny bez známek hyperkeratózy a zarudnutí, slabě hmatné; ložiska
bývají lépe hmatná nežli viditelná
II střední Růžové až zarudlé pupínky a zarudlé plaky s hyperkeratotickým povrchem, středně
ztluštělé; ložiska jsou dobře viditelná i hmatná
III těžká Výrazně ztluštělá, zřejmá ložiska iradiační keratózy


Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Actikerall u všech podskupin pediatrické populace v léčbě iradiační keratózy (informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2).