Abevmy

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

- Gastrointestinální perforace - Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
plicním karcinomem. - Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií frekvenci: velmi časté
velmi vzácné jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Dle frekvenci výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno,
že mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:
- porovnáním frekvencí výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických
studií nebo s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE- v poregistračních studiích bezpečnosti,
- ve spontánních hlášeních,
- v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
- nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v
kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší
informace o nežádoucích účincích při post-marketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii frekvence dle nejvyššího výskytu v
kterékoli indikaci.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab v
kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Sepse, abscesb,d,
flegmóna, infekce,
infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitidaa

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Anémie,
lymfopenie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
reakce na infuzia,b,d
Anafylaktický
šok

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie,
hypomagnesemie,
hyponatremie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatieb,
dysartrie, bolest
hlavy, dysgeuzie
Cévní mozkové
příhody, synkopa,
somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalopatiea,
b,d
Hypertenzní
encefalopatiea

Poruchy oka Porucha oka,
zvýšené slzení

Srdeční
poruchy
Městnavé srdeční
selháváníb,d,
supraventrikulární
tachykardie

Cévní poruchy Hypertenzeb,d,
tromboembolie
Tromboembolie
krváceníb,d, hluboká
venózní trombóza
Renální
trombotická
mikroangiopatie
a,b, aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe, rinitida,
epistaxe, kašel
Plicní
krvácení/hemoptýz
ab,d, plicní embolie,
hypoxie, dysfoniea
Plicní
hypertenzea,
perforace nosní
přepážkya
Gastrointestinál
ní poruchy
Rektální
krvácení,
stomatitida,
zácpa, průjem,
nauzea, zvracení,
bolest břicha
Gastrointestinální
perforaceb,d,
intestinální
perforace, ileus,
obstrukce střeva,
rekto-vaginální
píštěled,e,
gastrointestinální
poruchy, proktalgie
Gastrointestinál
ní vředa
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníku a,b
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením ranb,d,
exfoliativní
dermatitida,
suchá kůže,
změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest kloubů,
bolest svalů
Píštěle b,d, svalová
slabost, bolest zad
Osteonekróza
čelistia,b,
extramandibulár
ní
osteonekrózaa,f
Poruchy ledvin
a močových
cest
Proteinurieb,d
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Ovariální
selháníb,c,d
Pánevní bolest
Vrozené,
dědičné a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,b
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie, únava,
pyrexie, bolest,
mukozitida
Letargie
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti

Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3–5 nežádoucích
účinků, byla hlášena nejvyšší frekvence výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s
ohledem na různé trvání léčby.
a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo
preferovaný pojem MedDRA pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, tranzitorní ischemickou ataku a další
arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace.

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Sepse, celulitida,
flegmóna, abscesa,b,
infekce, infekční
onemocnění
močových cest
Nekrotizující fasciitidac
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Anémie,
lymfopenie

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
reakce na infuzia,b,c
Anafylaktic
ký šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace,
hyponatremie

Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatiea
Cévní mozková
příhoda, synkopa,
somnolence, bolest
hlavy
Syndrom zadní reversibilní
encefalopatiea,b,c, hypertenzní
encefalopatiec
Srdeční
poruchy
Městnavé srdeční
selhávání a,b,
supraventrikulární
tachykardie

Cévní poruchy Hypertenzea,b Tromboembolie
krvácení a,b,
tromboembolie
hluboká
žilnívenózní
trombóza
Renální trombotická
mikroangiopatieb,c, aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/hemoptýz
aa,b, plicní
embolizace,
epistaxe, dušnost,
hypoxie
Plicní hypertenzec, perforace
nosní přepážkyc
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem, nauzea,
zvracení, bolest
břicha
Intestinální
perforace, ileus,
obstrukce střeva,
rekto-vaginální
píštělec,d,
gastrointestinální
poruchy,
stomatitida,
proktalgie
Gastrointestinální perforacea,b,
gastrointestinální vředc, rektální
krvácení
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníkub,c
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením rana,b
,syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Píštělea,b, myalgie,
bolest kloubů,
svalová slabost,
bolest zad
Osteonekróza čelistib,c
Poruchy ledvin
a močových
cest
Proteinuriea,b
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Není známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest Ovariální selhánía,b
Vrozené,
dědičné a
genetické vady
Fetální abnormalitya,c
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie, únava Bolest, letargie,
mukozitida


V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v
kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnily
hranici frekvence alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty
klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a
proto frekvence ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky
jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Frekvence není známo“.
a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo
preferovaný pojem MedDRA pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, tranzitorní ischemická ataka a další
arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v bodu „Další informace o vybraných závažných nežádoucích
účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního
Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u
pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo
pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen intraabdominální zánět,
způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou
chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2% -1% všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů s
jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Frekvence GI-
vaginální píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí
v oblasti dříve provedené radiace rekurence v oblasti předchozí radiace samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální
píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický výkon včetně stomie.

Non-GI píštěle
Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž z postmarketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran
Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28-60 dní před zahájením léčby bevacizumabem.
Pokud byl nemocný léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s
hojením ran stupně 3--5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 v.3
Hypertenze
V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval v rozmezí
0,4 % - 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván přípravek bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového
nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů
léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s
předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie
V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % –54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k
nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1CTCAE v.3bevacizumabem se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení
Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3–5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala v rozmezí 0,4 %
až– 6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 %
pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním
Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický
nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí
radioterapie, léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v
nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky
významná korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk.
Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo
se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze
III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus
chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3–5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve
srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.

U pacientů s karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s
nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v
jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému 4.4
Ú pacientů s metastázami v CNS metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab, nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném
klinickém hodnocení. V explorativní retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných
studií u pacientů s různými typy nádorů bylo krvácení do CNS bevacizumabem zaznamenáno u 3 pacientů z celkového počtu 91 porovnání s 1 případem bevacizumabu. Ve dvou následujících studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami kterých bylo zařazeno přibližně 800 pacientůkrvácení do CNS stupně 2 u 83 subjektů léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % bevacizumabem léčených
pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než minut, odezněla bez léčebného výkonu a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dle
klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v
ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie
U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi pozorována zvýšená incidence
arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cerebrovaskulárních příhod, infarktů
myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních tromboembolických nežádoucích
účinků.

V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků v
ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s
chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s
0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických atakchemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří
nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky
pozorovány u 11 %
Žilní tromboembolie
Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích byla podobná u
pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčených v
kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují
hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku
recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání

V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech dosud
hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.
Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího v.3až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně
s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhávání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině studií s bevacizumabem byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním
selháváním stupně II-IV dle NYHA nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.

Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů s
difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Postmarketingové zkušenosti
V některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s
chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá % pacientů léčených bevacizumabem
Infekce

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

Postižení vaječníků/fertility
Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého
střeva byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající
měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové p
řípady selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 % pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve
srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 + bevacizumab. Po ukončení léčby
bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv
léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky

S léčbou bevacizumabem může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost
bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4 CTCAE v.3srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykemie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu leukocytů, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinyzvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u
pacientů léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě bevacizumabem věk pacienta > 65 let spojen se
zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních
ischemických atak a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě
bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly: leukopenie a
trombocytopenie stupně 3-4 hlavy a únava hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové skupiny 65 lethlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich
výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku 65 let léčených
bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.
Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhávání
a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu
měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí
léčených bevacizumabem srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Bevacizumab není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se uvádí, že
u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy extramandibulární
osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití

Třídy orgánových
systémů podle MedDRA
Nežádoucí účinky Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi možnými společnými příznaky: dyspnoe/dýchací obtíže, návaly
horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace
kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení 4.4 a Hypersenzitivní reakce/reakce na infuzi
Anafylaktický šok Poruchy nervového
systému
Hypertenzní encefalopatie v bodě 4.8
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie 4.4Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná jako proteinurie podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a
Proteinurie v bodě 4.Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky
Plicní hypertenze
Dysfonie Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální vřed Poruchy jater a žlučových
cest
Perforace žlučníku Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky
osteonekrózy čelisti, zejména expozicí intravenózně podávanými
bisfosfonáty a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které
vyžadovalo invazivní stomatologické výkony U pediatrických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny
případy extramandibulární osteonekrózy populaceVrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se
známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány
případy fetálních abnormalit * pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.