ZEGOMIB -

Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zegomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi).

Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.
Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zegomib je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem nebo
s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již
prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových
buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Zegomib je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk.

Zegomib je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční
léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková
chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Zegomib je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Zegomib musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických
pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním
chemoterapeutik. Přípravek Zegomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostali minimálně jednu
předchozí terapii)

Monoterapie
Stránka 2 z Bortezomib ve formě prášku pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí, doporučená
dávka je 1,3 mg/m2 tělesného povrchu, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti
podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem po potvrzení kompletní odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby
pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem
léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit
nejméně 72 hodiny.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4).
Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o 25 %
(1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo pokud
se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby bortezomibem, pokud přínos léčby
prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní
neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií
mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování u neuropatie související s bortezomibem

Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo
ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné
příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního
života (Activities of Daily Living = ADL)**]
Snížit bortezomib na 1,0 mg/m2
nebo
Změnit dávkovací režim bortezomibu na 1,3 mg/mjednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky,
omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy toxicity
neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu
bortezomibem a snížit dávku na 0,7 mg/m2 jednou
týdně
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá
intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie
Vysadit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích s mnohočetným myelomem fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení
s penězi apod.;
***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků,
nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny.
Pegylovaný lipozomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m2 4. den léčebného cyklu bortezomibu
ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu.
Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval a toleroval léčbu.
Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním
zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se
hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud tolerují léčbu a nadále
na ni odpovídají.
Stránka 3 z Podrobnější informace o pegylovaném lipozomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
bortezomibu. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v Tabulce 2. Za
jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 až 4 se bortezomib podává dvakrát týdně
ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 až 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1,
8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny. Jak
melfalan, tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Bortezomib dvakrát týdně (cykly 1 až 4)
Týden 1 2 3 4 5 B
(1,3 mg/m2)
Den
- - Den
Den
Den
období
klidu
Den
Den
Den
Den
období
klidu
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
- - období
klidu
- - - - období
klidu
Bortezomib jednou týdně (cykly 5 až 9)
Týden 1 2 3 4 5 B
(1,3 mg/m2)
Den
- - - Den
období
klidu
Den
Den
období
klidu
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
- období
klidu
- - období
klidu
B=bortezomib; M=melfalan; P=prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet krevních destiček má být ≥70x109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥1,0x109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem

Stránka 4 z Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
• V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4, trombocytopenie nebo
trombocytopenie s krvácením v předešlém
cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu krevních destiček ≤30xnebo ANC ≤0,75x109/1 v den dávkování
bortezomibu (kromě dne l)
Léčbu bortezomibem vynechat.
• V případě vynechání více dávek bortezomibu
v jednom cyklu (≥3 dávky při podávání
dvakrát týdně nebo ≥2 dávky při podávání
jednou týdně)
Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/mna 0,7 mg/m2)
Nehematologické toxicity stupně ≥3 Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu
stavu. Poté je možno znovu zahájit podávání
bortezomibu s dávkou o jednu úroveň nižší
(z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na
0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo
periferní neuropatii spojené s bortezomibem
pozastavte a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno
v tabulce 1.
Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a
11, během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají
se čtyři cykly léčby bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit
nejméně 72 hodiny.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a
11, během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup
mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 až 14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 až 28 a poté se může od 2. cyklu dále zvýšit na 200 mg denně (viz
tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
podstoupili ještě další 2 cykly.

Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

B+Dx Cykly 1 až Stránka 5 z Týden 1 2 B (l,3 mg/m2) Den 1,4 Den 8, 11 období klidu
Dx 40 mg Den 1,2, 3,4 Den 8, 9, 10,11 -
B+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 B (1,3 mg/m2) Den 1,4 Den 8, 11 období klidu období klidu
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1,2,3,4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
B (l,3 mg/m2) Den 1,4 Den 8, 11 období klidu období klidu
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1,2,3,4 Den 8, 9, 10, 11 - -
B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od
cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Pro úpravu dávkování bortezomibu je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno
zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP)
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den,
poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný
cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí
v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu musí uplynout nejméně 72 hodiny.

1. den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibu se ve formě intravenózních infuzí podávají
následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a
doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:
• počty krevních destiček musí být >100000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být
>1500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty krevních destiček
>75000 buněk/μl
• hemoglobin >8 g/dl
• nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související
s bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a
vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo
v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě
Stránka 6 z trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
• Neutropenie stupně 3 nebo vyššího
s horečkou, neutropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počty krevních destiček
<10000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až
týdnů, dokud pacient nebude mít
ANC>750 buněk/μl a počty krevních destiček
>25000 buněk/μl.
• Pokud po pozastavení podávání
bortezomibu toxicita neodezní, jak je
definováno výše, musí se léčba
bortezomibem ukončit.
• Pokud toxicita odezní, tj. pacient má
ANC>750 buněk/μl a počty krevních
destiček >25000 buněk/μl, lze bortezomib
znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/mnebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
• Jsou-li v den podávání bortezomibu (kromě
1. dne každého cyklu) počty krevních
destiček <25000 buněk/μl nebo ANC
<750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, o
nichž se má za to, že souvisí s bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit, dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo
nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce
snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na
mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při
neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
souvisejících s bortezomibem, pozastavte
podávání bortezomibu a/nebo modifikujte podle
tabulky 1.

Pokud se navíc bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je
nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení
v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let
s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Neexistují studie o použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických
kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo bortezomibu vystaveno
42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 až 74 let a >75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů
ve věku >75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz Tabulka
Stránka 7 z 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater

Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina SGOT
(AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehká ULN Žádná
>l,0x-1.5xULN Jakákoli Žádná
Středně těžká >l,5x-3xULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/mv prvním léčebném cyklu. Podle
snášenlivosti pacienta zvažte v dalších
cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo
další snížení dávky na 0,5 mg/m2.
Těžká >3xULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérum glutamátoxalacetáttransaminasa; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice
normálního rozmezí
* Na základě klasifikace NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně
těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)
>20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl<20 ml/min/1,73 m2),
kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu.
Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení
dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být
stanovena.

Způsob podání
Zegomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Zegomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Zegomib 3,5 mg se podává jako 3-5sekundový bolus intravenózní
injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným proplachem injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mezi 2 dávkami přípravku Zegomib musí
být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Zegomib 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo
levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45-90 º. Při
opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Zegomib 3,5 mg lokální reakce, lze buď podat subkutánně
roztok přípravku Zegomib 3,5 mg o nižší koncentraci (Zegomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml
místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se Zegomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Stránka 8 z Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.
Pokud se Zegomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na jejich
souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je bortezomib podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich souhrnů
údajů o přípravku před tím, než bude zahájena léčba bortezomibem. Pokud se používá thalidomid, je
třeba věnovat zvláštní pozornost testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib 1 mg je určen pouze
k intravenóznímu podání, zatímco bortezomib 3,5 mg je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu.
Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, měli být pečlivě
sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a
anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u
pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci
s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), byla jednou z nejčastějších
hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty krevních destiček byly nejnižší 11. den každého
cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Kumulativní
trombocytopenie nebyla prokázána. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu destiček činila ve studiích
léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu
z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie
s počtem krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevních destiček <75000/μl
mělo 90 % z 21 pacientů během studie počet <25000/μl, včetně 14 % <1000/μl; proti tomu při výchozí
hodnotě počtu destiček >75000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet krevních destiček
<25000/μl.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BR-
CAP) v porovnání se skupinou bortezomibem neléčenou (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a
prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě
léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve
skupině BR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BR-CAP: 4 pacienti
[1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček 22,5 %
pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před
každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet krevních destiček. Pokud je počet krevních destiček
<25000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet krevních destiček
<30000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě
posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně závažné až závažné trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu
krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi krevních destiček (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly
reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den
každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-
Stránka 9 z 3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BR-CAP a 61 %
pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat
na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit. Granulocytární kolonie stimulující faktory lze podávat při
hematologické toxicitě podle místní standardní praxe. Použití granulocytární kolonie stimulujících faktorů
v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině
pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan +
prednison (14 % oproti 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 %
v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem
Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před
zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze
musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a
laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu
naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým
virem (JC), s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali
dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců
po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli
nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo znaků, které mohou ukazovat na PML jako
součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat
specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem
ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická.
Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou
periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku léčby a dosahuje vrcholu během
5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení,
hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence
příhod periferní neuropatie stupně ≥2 u skupiny se subkutánní injekcí 24 % a 41 % u skupiny s intravenózní
injekcí (p=0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou
ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p=0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po
podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické
vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu nebo způsobu podávání bortezomibu na subkutánní (viz bod
4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny
s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie
spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení
léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě
periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím
Stránka 10 z podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je
mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých
se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická
hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi
léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální
hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám,
ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset
s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní
neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je
známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením.
Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léků,
rehydrataci nebo podání mineralokortikosteroidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti by měli být informováni
o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)
U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle
se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností,
slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení
mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, by měla být léčba
bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání
a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a projevy srdečního
selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se
stávající srdeční chorobou by měli být pečlivě sledováni.

EKG vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní plicní choroba neznámé
etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně
(ARDS) (viz bod 4.8). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést
radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) by měla být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti by měli podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den)
nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní
leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim se
současným podáváním vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto
nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Stránka 11 z Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě
sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib a souběžně podávané léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném
zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím
účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinémie a hepatitida. Tyto změny mohou být po
vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky
a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu.
K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před
léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě sledováni. Při
kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky je třeba potvrdit normální jaterní funkce a pacientům má být
věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např.
sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné
nežádoucí účinky, bortezomib by měl být vysazen.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3Acytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) izoenzymu CYP2D6 na metabolismu
bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus
bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu
zvýšení hodnoty AUC 35 % (CI 90 % [1,032 až 1,772]); bylo to založeno na údajích od 12 pacientů. Proto by
pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem,
ritonavirem) měli být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na farmakokinetiku
bortezomibu na základě údajů od 17 pacientů.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC
bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem,
karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může
být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován
významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu a prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala
17% zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto
Stránka 12 z není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často
a často hlášeny případy hypoglykémie a hyperglykémie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou
léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat hladinu krevního cukru a upravovat dávkování antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a další 3 měsíce po
jejím ukončení.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních
potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie se zvířaty zaměřené na vliv
bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib nemá
být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je
bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto lékem otěhotní, je nutno ji
seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem
v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Pro další
informace viz Souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných
nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit kojení.

Fertilita
Studie fertility nebyly s bortezomibem provedeny (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Užívání bortezomibu může
souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální
hypotenzí nebo často s neostrým viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní
a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz
bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní poškození plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně
senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Mnohočetný myelom
Stránka 13 z Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m2 a jsou
zahrnuty v Tabulce 7. Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti
výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla
vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení
přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v klinických
studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci#

Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster (vč. diseminovaného a očního), pneumonie*,
herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně
septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým
virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriémie (vč.
stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce
spojené se zdravotnickým zařízením, infekce kůže*, infekce
ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové,
genitální opar, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virové infekci
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Vzácné Maligní neoplazma, plazmocytární leukémie, karcinom
ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplazma*
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anémie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anémie
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček NOS,
trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické
purpury)#, poruchy krve NOS, hemoragická diatéza,
lymfocytická infiltrace
Poruchy imunitního
systému
Méně časté Angioedém, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III
zprostředkovaná imunitními komplexy
Endokrinní poruchy Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalémie*, hyponatrémie*, abnormální
hladina glukosy v krvi*, hypokalcémie *, enzymové
abnormality*
Stránka 14 z Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesémie*, hypofosfatémie*, hyperkalémie*,
hyperkalcémie*, hypernatrémie*, abnormální hodnoty
kyseliny močové*, diabetes mellitus *, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesémie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*,
městnání tekutin, hypochlorémie*, hyperfosfatémie*,
hypovolémie, hyperchlorémie, metabolické poruchy,
nedostatek vitaminů řady B, nedostatek vitaminu B12, dna,
zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu
Psychiatrické poruchy Časté Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha *,
zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium,
snížené libido
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Neuropatie*, periferní senzorická neuropatie, dysestezie*,
neuralgie*
Časté Motorická neuropatie, ztráta vědomí (vč. synkopy), závrať*,
dysgeuzie*, letargie, bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní senzomotorická neuropatie, dyskineze*,
poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, ztráta paměti
(s výjimkou demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní
reverzibilní encefalopatie, porucha rovnováhy, neurotoxicita,
křečové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*,
syndrom neklidných nohou, migréna, ischias, porucha
pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení, nitrolební krvácení (vč.
subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická
ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému,
autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*,
paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene,
cerebrovaskulární porucha, Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#, léze nervových kořenů,
psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese,
nespecifikovaná kognitivní porucha, motorická dysfunkce,
nespecifikovaná porucha nervového systému, radikulitida,
slinění, hypotonie
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*
Méně časté Krvácení oka*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok z oka
Vzácné Korneální leze*, exoftalmus, retinitida, skotom,
nespecifikovaná porucha oka (vč. očních víček), získaná
dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#,
různé stupně poškození zraku (až po slepotu)*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuzie (vč. tinnitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu),
ušní diskomfort*
Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, nespecifikovaná
porucha sluchu
Stránka 15 z Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda, kardiopulmonální zástava*, srdeční
fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levého a pravého
ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina
pectoris, perikarditida (vč. perikardiální efuze)*,
kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku), Torsade
de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních
chlopní*, nedostatečnost koronárních arterií, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza *,
hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání
(vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (vč.
periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida,
hyperémie (vč. oční)*
Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního),
bronchospasmus, plicní alveolární krvácení, chronická
obstrukční plicní nemoc*, hypoxémie*, kongesce respiračního
traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rinorea, dysfonie,
chrapot
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea a zvracení*, průjem*, zácpa
Časté Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč. mukózního)*,
dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální
bolest*, bolest břicha (vč. gastrointestinální bolesti a bolesti
v oblasti sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok rtů*,
gastrointestinální obstrukce (vč. obstrukce tenkého střeva,
ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*,
enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, gastroezofageální
reflux*, zánět gastrointestinálního traktu*, kolitida (vč.
kolitidy způsobené Clostridium difficile)*, ischemická
kolitida, gastrointestinální zánět*, dysfagie, dráždivý tračník,
porucha gastrointestinálního traktu NOS, povlak jazyka,
porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha
slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
ezofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře
v orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna
vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Stránka 16 z žlučových cest Méně časté Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*, cholestáza
Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální
nekrolýza , Stevens-Johnsonův syndrom", dermatitida*,
porucha růstu vlasů*, petechie, ekchymóza, kožní leze,
purpura, kožní noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení,
dekubitus, akné*, puchýře, porucha pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce,
seborea, studený pot, kožní porucha NOS, erytróza, kožní
ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, kostní porucha, infekce a
zánět svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*,
synoviální cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Porucha ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, hematurie*, retence moči, známky a
příznaky v močových cestách*, porucha mikce*, proteinurie,
azotémie, oligurie*, polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy
Vrozené, familiární a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost*
Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce
v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha
chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se
zavedením katetru*, změna pocitu žízně, pocit tíhy na hrudi,
pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
Vzácné Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě
injekce*, hernie (vč. hiátu)*, špatné hojení*, zánět, flebitida
v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit
cizího tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinémie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-
reaktivního proteinu
Stránka 17 z Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč. prodloužení
QT)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení
agregace krevních destiček, zvýšení troponinu I, virová
identifikace a sérologie*, abnormální analýza moči*
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Méně časté Pád, zhmoždění
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená
s aplikací, radiační poškození*
Chirurgické a léčebné
postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
NOS = není dále specifikováno
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
# Post-marketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk
Bezpečnostní údaje u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených
bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem
a prednisonem (BR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byly relativně konzistentní s bezpečnostním profilem
pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími
zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BR-CAP) byla infekce virem
hepatitidy B (<1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných
ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Významnými rozdíly u
populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným
myelomem byla o >5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie,
trombocytopenie, leukopenie, anémie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie,
pneumonie, stomatitidy a poruchy růstu ochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s >1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BR-CAP a
s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni BR-
CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni BR-
CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za
přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti
výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla
vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP v klinické studii

Třída orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně
diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*,
bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotické infekce*, herpes simplex*
Méně časté infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anémie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy imunitního
systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Stránka 18 z výživy Časté Hypokalémie*, abnormální hladina glukosy v krvi*,
hyponatrémie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom lýzy tumoru
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně
synkopy), encefalopatie*, periferní senzomotorická neuropatie,
závrať*, dysgeuzie*, autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Dysakuzie (včetně tinnitu)*
Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)
Srdeční poruchy Časté srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání
(včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu,
komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)
Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dusnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální
distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy
v ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti
sleziny)*, orální poruchy*
Méně časté Kolitida (včetně Clostridium difficile)*
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)
Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Poruchy růstu ochlupení*
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest
v končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, slabost
Časté Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*,
malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinémie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace viru herpes zoster

Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty
ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání
s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
Stránka 19 z V rameni BR-CAP byla podávána antivirová profylaxe 137 z 240 pacientů (57 %). Incidence herpes zoster
mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala,
v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)

Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními důsledky se objevila u 0,8 % (n=2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem
(rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n=l) pacientů léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP).
Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BR-CAP nebo R-CHOP podobná
(0,8 % oproti 1,2 %, v uvedeném pořadí).

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů

Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako indukční
léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem s thalidomidem (studie
MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii

IFM-2005-01 MMY- VDDx BDx TDx BTDx
(N=239) (N=239) (N=126) (N=130)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN 3 15 12 ≥stupeň 2 PN 1 10 2 ≥stupeň 3 PN <1 5 0 Ukončení kvůli PN (%) <1 2 1 VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason: BDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason;
BTDx = bortezomib. thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie,
periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující
tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku
periferní neuropatie

BR-CAP R-CHOP
(N=240) (N=242)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN 30 ≥ stupeň 2 PN 18 ≥ stupeň 3 PN 8 Ukončení kvůli PN (%) 2 Stránka 20 z doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní senzorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní
motorická neuropatie a periferní senzorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 až 74 let a ≥75 let, v uvedeném
pořadí. I když u pacientů ve věku ≥75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány,
výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-
CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % až 15 % nižší
ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u
subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U
dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným
myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující bortezomib, nejčastější
nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %),
neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla
pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie stupně ≥3 byla pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky. Předklinické studie kardiovaskulární
bezpečnosti viz bod

5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly být
monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku
(např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Stránka 21 z
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika,
ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou
aktivitu proteazomu 26S savčích buněk. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává
ubiquitinované proteiny. Cesta ubiquitin-proteazom hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání
specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené
proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je
odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný ze
širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1500krát selektivnější pro proteazom než pro
další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib
disociuje z proteazomu s t/2 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale
nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci
nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze.
NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně
buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje
bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky
jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib vyvolává
snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně
mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a
aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným
myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1:1) otevřená klinická studie (MMY-3002 VISTA) fáze III u
682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem
(60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do
progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a
předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve
studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského
byla 80. Pacienti trpěli myelomem IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou
hemoglobinu 105 g/l a středním počtem krevních destiček 221,5x109/l. Podobný podíl pacientů měl
clearance kreatininu ≤30 ml/min (3 % v každém rameni).
V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do
progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Střední doba dalšího sledování byla
16,3 měsíce. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího sledování 60,1 měsíce.
Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině B+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez
ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro skupinu léčenou
B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti B+M+P n=344 M+P n=Stránka 22 z Doba do progrese
Příhody n (%) 101 (29) 152(45)
Mediána (95% CI) 20,7 měsíce (17,6, 24,7) 15,0 měsíce (14,1, 17,9)
poměr rizikb (95% CI) 0,54 (0,42, 0,70)
hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%) 135(39) 190(56)
Mediána (95% CI) 18,3 měsíce (16,6,21,7) 14,0 měsíce (11,1,15,0)
Poměr rizikb (95% CI) 0,61 (0,49, 0,76)
hodnota pc 0.Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%) 176(51,2) 211 (62,4)
Mediána
(95% CI)
56,4 měsíce
(52,8, 60,9)
43,1 měsíce
(35,3, 48,3)
Poměr rizikb (95% CI) 0,695 (0,567, 0,852)
hodnota pc 0,Výskyt odpovědi
populacee n = 668 n=337 n=CRf n (%) 102(30) 12(4)
PRf n (%) 136(40) 103(31)
nCR n (%) 5 ( 1 ) CR+PRf n (%) 238(71) 115(35)
hodnota pd <10-Snížení sérového M-proteinu
Populaceg n = 667 n=336 n=≥90 % n (%) 151 (45) 34(10)
Doba do první odezvy u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odezvy
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%) 224(65,1) 260 (76,9)
Mediána (95% CI) 27,0 měsíce (24,7,31,1) 19,2 měsíce (17,0,21,0)
Poměr rizikb (95% CI) 0,557 (0,462, 0,671)
hodnota pc <0,a Odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační
faktory: p2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ßmikroglobulin, albumin a oblast
d Hodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu
přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
Stránka 23 z 8 Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-
2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před
transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n=240) srovnáván
s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n=242). Pacienti ve skupině s BDx dostali
čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát
týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a ve
dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).
Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a u (87 %) pacientů ve skupině BDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny
s BDx. Průměrný počet podaných cyklů byl 4 cykly u obou skupin.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci. Statisticky
významný rozdíl odpovědí (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci
s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR,
CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-
Cílové parametry BDx VDDx OR; 95 % CI; hodnota pa
IFM-2005-01 n=240 (ITT populace) n=242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR
% (95% CI)
14,6(10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2(3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85); 0,2,18 (1,46, 3,24); <0,RR (po transplantaci)b
CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR
% (95% CI)
37,5(31,4,44,0) 79,(73,9, 84,5)
23,1 (18,0,29,0) 74,(68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95); 0,1,34 (0,87, 2,05); 0,CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověd": ITT= intent to treat; RR=
výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin,
dexamethason: VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověd". OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědí založených na Mantel-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
hodnoty p podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci (42/240 [18 %] u BDx skupiny
a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR>1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BTDx, n=130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n=127). Pacienti ve skupině
s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného
dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28),
dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného
perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1-14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15-28 a dále na 200 mg
denně).
Stránka 24 z
Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině
s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky
onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BTDx byl 57 let, ve
skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s BTDx
bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx.
Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve
všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po
indukci a po transplantaci (CR+nCR). Statisticky významný rozdíl (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch
skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY
Cílové parametry BTDx TDx OR; 95 % CI; hodnota pa
MMY-3010 N = 1 3 0 (ITT populace) N = 1 2 7 (ITT populace)
*RR (po indukci)
CR + nCR
CR + nCR + PR
% (95% CI)
49,2 (40,4,58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0) 61,(52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22); <0,001a
3,46(1,90, 6,27); <0,001a
*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR
% (95% CI)
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)
34.6 (26,4, 43,6)
56.7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42, 3,87); 0,001a
2,66 (1,55, 4,57); <0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intent to treat; RR= výskyt
odpovědí; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason: TDx = thalidomid, dexamethason; PR =
částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro podíl odpovědí založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; hodnoty p
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené
dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (Dex) u
669 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 až 3 předchozí
léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním
mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední
léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšil výskyt odpovědí ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka
14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované
průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem
pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav
jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících
pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející
léčbu, tak u těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědí na léčbu
byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly
parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny ß2-mikroglobulinu
byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i poměr odpovědí) významně
zlepšeny v rameni s bortezomibem.
Stránka 25 z
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí
podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group.
Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí <1 až 36+měsíců). Tato doba přežití byla
delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících.
Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti
(performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří
dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl poměr odpovědí 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než
předchozích terapií, byl poměr odpovědí 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II

Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba >1 předchozí léčba ≥2 předchozí
léčby
Události závislé na
čase
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148,
211]
106b [86,
128]
212d
[188,
267]
169d
[105,
191]
148b
[129,
192]
87b [84,
107]
210 [154,
281]
přežití 1 rok,
% [95% CI]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
[64,82] 62 [53,71] Nejlepší odpověď
(%)
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=Dex
n=B
n=Dex
n=B
n=CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR+nCR+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián trvání
Dny (měsíce) 242 (8.0) 169 (5.6) 246 (8.1) 189 (6.2) 238 (7.8) 126 (4.1) 385*
Doba do odpovědi
CR+PR (dny) 43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)
b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu;
p<0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza
podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR; ** CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval
přidat dexamethason, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální
léčebné odpovědi. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnocených
pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %)
nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
Stránka 26 z otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů
s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response
= CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně
v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií
stupně ≥2 nebo počtem krevních destiček <50000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR+PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu


Bortezomib
intravenózní
rameno
Bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n=73 n=Výskyt léčebné odpovědi po 4 cyklech n (%)
ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
hodnota pa 0,00201
CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Výskyt léčebné odpovědi odpovědí po 8 cyklech n (%)
ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)
hodnota pa 0,0001
CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace Intent to Treatb n=74 n=TTP, měsíce 9,4 10,(95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)
poměr rizik (95 % CI)c 0,839 (0,564; 1,249)
hodnota pd 0,38657
Přežití bez progrese, měsíce 8 10.(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
poměr rizik (95 % CI)c 0,824 (0,574; 1,183)
hodnota pd 0,295
Celkové jednoleté přežití (%)e 76.7 72,(95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
a hodnota p je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s. c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i. v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
d Log-rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Stránka 27 z Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem (klinické hodnocení
DOXIL MMY-3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu plus pegylovaný lipozomální doxorubicin a monoterapie
bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu,
a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace
krve a kostní dřeně).
Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno
k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p<0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny
před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný
rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2−36,5 měsíců)
u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9−37,1 měsíců) s kombinovanou
terapií bortezomibem plus pegylovaným lipozomální doxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene přípravku Zegomib v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické
hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapii bortezomibem z různých
randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při
stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině
(např. bortezomib) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím
dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití
nerandomizovaných dat.

Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
(CR+PR), (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI; 2,045-6,947; p<0,001), PFS (hazard ratio [poměr
rizik] 0,511; 95 % CI; 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI; 0,212-0,698; p=0,001) pro
bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibu.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relapsu mnohočetného myelomu bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení
účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (>18 let věku) s mnohočetným
myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do
progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované
dávce 1,3 mg/m2 (n=93) nebo <1,0 g/m2 (n=37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů
buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván
v kombinaci s bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávali dexamethason
v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií.
Celková nejlepší odpověď (CR+PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI; 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk (MCL)
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace přípravku Zegomib, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BR-CAP; n=243)
s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stádia II, III nebo IV). Pacienti
Stránka 28 z v rameni BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21.
dnem), rituximab 375 mg/m2 i. v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i. v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i. v.
1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům
s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem
účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí.
Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci, dobu do další proti
lymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby, celkový výskyt odpovědi a výskyt úplné odpovědi, celkové
přežití a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián
věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát
kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů
mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥3 a 76 % mělo
nemoc ve stádiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců)
byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem
cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další
cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-
CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:

Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-
Cílový parametr účinnosti BR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazení pacienti
(ITT populace) 243 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb (95 % CI)=0,63 (0,50; 0,79)
hodnota pd <0,001 Medián0 (95% CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14.4(12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí 229
Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%) 122 (53,3 %) 95(41,7 %)
ORe (95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)
hodnota pg = 0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92,1 %) 204 (89,5 %)
ORe (95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)
hodnota pg = 0,a Na základě vyhodnoceni nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje)
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik <1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem)
d Založeno na log-rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory odds ratio (OR) >1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chí-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní
dřeně a LDH CR = úplná odpověď, CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval
spolehlivosti, HR = poměr rizik, OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíce ve skupině
R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p<0,001). Statisticky významný přínos (p<0,001) ve prospěch skupiny
léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíce), TNT (medián 44,oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi ve skupině BR-
CAP byl 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o
21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsíce ve skupině R-CHOP. Po
mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián
celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené
Stránka 29 z R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma
léčebnými skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin
a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo
k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 %
pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše
uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom
z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost a farmakokinetiku, prováděné
skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním bortezomibu ke
kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními
malignitami (pre-B buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná ALL a T-
lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván
ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému
toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu
18 měsíců od stanovení diagnózy (n=27) byl poměr CR 67 % (95% CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů
celkového přežití byl 44 % (95% CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18−36 měsíců od
stanovení diagnózy (n=33) byl poměr CR 79 % (95% CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití
bez onemocnění byl 73 % (95% CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buněčnou ALL
(n=22) byl 68 % (95% CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl
67 % (95% CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
(rozsah 1 až 26). Nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika, pokud byl bortezomib přidán k základní
chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s pre-B buněčnou ALL. Následující nežádoucí účinky
(stupeň ≥3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve
srovnání s předchozí kontrolní studií, ve které byl jen základní chemoterapeutický režim léčby: v bloku
periferní senzorická neuropatie (3 % oproti 0 %); ileus (2,1 % oproti 0 %); hypoxie (8 % oproti 2 %).
Žádné informace o možných následcích nebo míře periferní neuropatie nebyly v této studii k dispozici.
Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥3 pro neutropenii
24 % oproti 19 % v bloku 1 a 22 % oproti 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % oproti 8 % v bloku 2),
hypokalemie (18 % oproti 6 % v bloku 1 a 21 % oproti 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % oproti
% v bloku 1 a 4 % oproti 0 v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem
a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace
bortezomibu po první dávce 57 a 112 ng/ml v tomto pořadí. Po následných dávkách se průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od
89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci v dávce 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem (n=14 v intravenózní skupině, n=17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice
po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s. c. podání
Stránka 30 z (20,4 ng/ml) byla nižší než po i. v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90% interval
spolehlivosti byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1659 1 do 3294 1 po jednorázovém
nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1.3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že bortezomib je významně distribuován do periferních tkání.
V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny
in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na
koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí
cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu
P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají
hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako
inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí
40-193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná
celková tělesná clearance byla 102 a 112 1/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 a pohybovala se
v rozmezí od 15 do 32 1/h a od 18 do 32 1/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního
léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní
poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater
neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při
normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o
přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční
dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 Tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl)
rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl≥60 ml/min/1,73 m2, n=12), lehká porucha
(CrCl=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), středně těžká porucha (CrCl=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) a těžká
porucha (CrCl<20 ml/min/1,73 m2, n=3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta
také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n=8). Pacientům byl
podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou
normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3 mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2−16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií
(ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se
clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV)
clearance byl 7,79 l/hod/m2 (25 %), distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 l/m2 (39 %) a
eliminační poločas byl 100 hodin (44 %). Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické
ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro
Stránka 31 z stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích
jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenity in vitro
(Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při toxických
dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických
pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných
studiích toxicity. V šestiměsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na
varlatech i na vaječnících. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu.
Peri a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily k základním
cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická
nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů
pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií u zvířat se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud
k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou
tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a smrtí. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů
odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo hypertenzivy. U psů byl však pozorován
mírný vzestup korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Roztok po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při 60% relativní vlhkosti
v temnu, a to jak v injekční lahvičce, tak v polypropylenové injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a neměla by být delší než
24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění (atd.) neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Stránka 32 z Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zegomib 3,5 mg je balen v injekční lahvičce 10R z bezbarvého skla třídy I (jmenovitý objem 10 ml)
s brombutylovou pryžovou zátkou a modrým odtrhovacím víčkem. Velikosti balení: 1 nebo 3 injekční
lahvičky k jednorázovému použití v papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu by měla být při manipulaci a přípravě přípravku Zegomib
dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.

Při manipulaci s přípravkem Zegomib musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek
neobsahuje žádné konzervanty.

Při neúmyslném intratekálním podání přípravku Zegomib došlo k fatálním případům. Zegomib 1 mg, prášek
pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Zegomib 3,5 mg, prášek pro injekční roztok
je pro intravenózní nebo subkutánní podání. Zegomib se nesmí podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci
Rekonstituci přípravku Zegomib musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce
Jedna injekční lahvička 10R o objemu 10 ml přípravku Zegomib 3,5 mg musí být opatrně rekonstituována
3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční stříkačky
odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do
dvou minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý
s výsledným pH od 4 do 7.
Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení
nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce
Jedna injekční lahvička 10R o objemu 10 ml přípravku Zegomib 3,5 mg musí být opatrně rekonstituována
1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční stříkačky
odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do
dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.
Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení
nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace
Zegomib je určen pouze pro jednorázové použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko

Stránka 33 z
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/485/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 2.