SORAFENIB ZENTIVA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sorafenib Zentiva 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg sorafenibu (ve formě sorafenib-tosilátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Červenohnědé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „200“ na jedné straně, na druhé
straně bez označení, o průměru 12,0 mm ± 5 %.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hepatocelulární karcinom
Sorafenib Zentiva je indikován k léčbě hepatocelulárního karcinomu (viz bod 5.1).

Renální karcinom
Přípravek Sorafenib Zentiva je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledvin, u nichž
předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo pro ně není
vhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Sorafenib Zentiva má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním
protinádorové terapie.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Sorafenib Zentiva pro dospělé je 400 mg sorafenibu (dvě tablety po mg) dvakrát denně (to odpovídá celkové denní dávce 800 mg).

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit, nebo dokud se neobjeví
neakceptovatelná toxicita.



Úprava dávkování
V případě výskytu očekávaných nežádoucích účinků přípravku může být nezbytné léčbu dočasně
přerušit nebo snížit dávky sorafenibu.

Jestliže je snížení dávky během léčby hepatocelulárního karcinomu (HCC) a pokročilého renálního
karcinomu (RCC) nezbytné, má být dávka Sorafenibu Zentiva redukována na dvě tablety o obsahu
200 mg sorafenibu jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Sorafenib Zentiva u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla
dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
Není třeba žádná úprava dávkování u starších pacientů (pacienti ve věku nad 65 let).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.
Nejsou dostupné žádné údaje o podávání pacientům, jejichž stav vyžaduje dialýzu (viz bod 5.2).

U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat bilanci tekutin a elektrolyty.

Porucha funkce jater
Dávkování není třeba upravovat u pacientů s Child Pugh A nebo B (lehkou až středně těžkou)
poruchou funkce jater. Nejsou dostupné žádné údaje o podávání pacientům s Child Pugh C (těžkou)
poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se, aby sorafenib byl podáván bez jídla, nebo s nízkotučným, případně mírně tučným
jídlem. Jestliže pacient zamýšlí jíst jídlo bohaté na tuky, je zapotřebí užít tablety sorafenibu nejméně hodinu před jídlem, nebo 2 hodiny po jídle. Tablety je třeba polknout a zapít sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dermatologická toxicita
Kožní reakce na dlaních a chodidlech (palmoplantární erytrodysestezie) a vyrážka představují
nejčastější nežádoucí účinky při léčbě sorafenibem. Vyrážka a kožní reakce na dlaních a chodidlech
jsou obvykle CTC (Common Toxicity Criteria) třídy 1 a 2 a obvykle se vyskytují v průběhu prvních
šesti týdnů léčby sorafenibem. Léčba dermatologické toxicity může zahrnovat lokální terapii pro
symptomatickou úlevu, přechodné přerušení léčby a/nebo úpravu dávky sorafenibu, případně v
případech těžkých či přetrvávajících příznaků, trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Hypertenze
U pacientů léčených sorafenibem byla pozorována zvýšená incidence arteriální hypertenze.
Hypertenze byla většinou lehká až středně těžká, k jejímu vzniku docházelo brzy po zahájení léčby a


bylo ji možné upravit standardní antihypertenzní terapií. Krevní tlak má být pravidelně sledován a v
případě potřeby upravován v souladu se standardními léčebnými postupy. V případech těžké či
přetrvávající hypertenze, nebo při hypertenzní krizi, kdy selhala antihypertenzní terapie, je třeba zvážit
trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání sorafenibu toto riziko pečlivě zvážit.

Hypoglykemie
Během léčby sorafenibem byl hlášen pokles hladiny glukózy v krvi, v některých případech klinicky
symptomatický a vyžadující hospitalizaci v důsledku ztráty vědomí. V případě symptomatické
hypoglykemie má být sorafenib dočasně vysazen. U diabetických pacientů má být pravidelně
kontrolována hladina glukózy v krvi, aby se zjistilo, zda je třeba upravit dávku antidiabetika.

Krvácení
Po podání sorafenibu může dojít k zvýšení rizika krvácení. Pokud se vyskytne krvácení vyžadující
léčbu, doporučuje se zvážit trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Srdeční ischemie a/nebo infarkt
V rámci randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie (studie 1, viz bod 5.1) byl
zaznamenán zvýšený výskyt (4,9 %) případů srdeční ischemie/infarktu, vyžadujících okamžitou léčbu
u skupiny pacientů léčených sorafenibem, oproti výskytu takových případů v placebové skupině (0,%). Ve studii 3 (viz bod 5.1) byla incidence případů srdeční ischemie/infarktu, které měly souvislost s
léčbou, 2,7 % u skupiny pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 1,3 % v placebové skupině.
Pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen nebo nedávným infarktem myokardu byli
z těchto studií vyloučeni. U pacientů, u kterých dojde ke vzniku srdeční ischemie a/nebo infarktu je
třeba zvážit přerušení nebo trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Prodloužení QT intervalu
Bylo zjištěno, že sorafenib prodlužuje QT/QTc interval (viz bod 5.1), což může vést ke zvýšenému
riziku komorových arytmií. Sorafenib je třeba podávat s opatrností pacientům, u kterých se rozvinulo
nebo u kterých by se mohlo rozvinout prodloužení QTc intervalu, jako u pacientů se syndromem
vrozeného dlouhého QT, u pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami antracyklinové
terapie, u pacientů užívajících určité antiarytmické přípravky nebo jiné léčivé přípravky vedoucí k
prodloužení QT a u pacientů s poruchou elektrolytů jako hypokalemie, hypokalcemie nebo
hypomagnesemie. Pokud se těmto pacientům sorafenib podává, je nutné zvážit pravidelné
monitorování s kontrolou elektrokardiogramu a hodnot elektrolytů (magnesium, kalium, kalcium)
během léčby.

Gastrointestinální perforace
Gastrointestinální perforace je méně často se vyskytující příhodou a její výskyt byl hlášen u méně než
% pacientů užívajících sorafenib. V některých případech nebyla spojena se zjevným
intraabdominálním tumorem.
Terapie sorafenibem by měla být přerušena (viz bod 4.8).



Porucha funkce jater
Nejsou dostupné žádné údaje o podávání přípravku u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou
funkce jater. Protože se sorafenib eliminuje převážně játry, expozice může být zvýšená u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Společné podávání s warfarinem
Občasné krvácivé příhody nebo zvýšené INR (International Normalized Ratio) bylo pozorováno u
některých pacientů, kteří užívali warfarin a zároveň sorafenib. U pacientů, kteří současně užívají
warfarin nebo fenprokumon, je třeba pravidelně sledovat změny protrombinového času, INR nebo
klinické epizody krvácení (viz body 4.5 a 4.8).

Zhoršení hojení ran
Nebyly provedeny žádné formální studie na zjištění efektu sorafenibu na hojení ran. Přechodné
přerušení léčby sorafenibem se doporučuje z preventivních důvodů u pacientů podstupujících
rozsáhlejší chirurgický zákrok. Pro určení doby obnovení léčby po rozsáhlejších chirurgických
zákrocích je klinická zkušenost omezená. Proto musí být rozhodnutí opět začít terapii sorafenibem po
rozsáhlejších chirurgických zákrocích provedeno na základě klinického posouzení adekvátního
zahojení ran.

Starší pacienti
Byly hlášeny případy renálního selhání. Má být zváženo monitorování funkce ledvin.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání sorafenibu společně s látkami, které jsou metabolizovány/eliminovány
převážně cestou UGT1A1 (např. irinotekan) nebo cestou UGT1A9, se doporučuje opatrnost (viz bod
4.5).

Při současném podávání sorafenibu a docetaxelu se doporučuje opatrnost (viz bod 4.5).

Současné podávání neomycinu nebo jiných antibiotik, která způsobují výrazné ekologické poruchy
gastrointestinální mikroflóry, může vést ke snížení biologické dostupnosti sorafenibu (viz bod 4.5).
Před zahájením léčby antibiotiky je třeba zvážit riziko snížení plazmatické koncentrace sorafenibu.

V případě pacientů s karcinomem plic z dlaždicových buněk, kteří byli léčeni sorafenibem a současně
chemoterapiemi založenými na platině, byla hlášena vyšší mortalita. Ve dvou randomizovaných
studiích s pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic byla v podskupině pacientů s karcinomem z
dlaždicových buněk, léčených sorafenibem v kombinaci s paklitaxelem/karboplatinou, zjištěna
hodnota HR pro celkové přežití 1,81 (95% CI 1,19;2,74) a v případě kombinace sorafenibu s
gemcitabinem/cisplatinou 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nepřevažovala jednotná příčina úmrtí, nicméně u
pacientů léčených sorafenibem a současně chemoterapiemi založenými na platině byla pozorována
zvýšená incidence těchto nežádoucích účinků: respirační selhání, krvácení a infekce.

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)
V rámci sledování po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sorafenibem hlášeny případy
TLS, z nichž některé byly fatální. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již
existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti
mají být pečlivě sledováni a okamžitě léčeni dle klinické indikace a je u nich třeba zvážit
profylaktickou hydrataci.



Upozornění specifická pro určitá onemocnění
Renální karcinom
Vysoce rizikoví pacienti podle prognostické skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) nebyli zařazeni do studie fáze III u renálního karcinomu (viz studie 1 v bodě 5.1) a vztah
přínos-riziko u těchto pacientů nebyl hodnocen.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Induktory metabolických enzymů
Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednorázové dávky sorafenibu mělo za následek
snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace
(např. Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a
dexamethason) mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho koncentraci.

Inhibitory CYP3A4
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví nezměnil průměrnou hodnotu AUC po podání jednorázové dávky
50 mg sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s
CYP3A4 inhibitory není pravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9
Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu v dávce 400 mg dvakrát denně
s cyklofosfamidem, substrátem CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem CYP2C8, nevedlo ke
klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát
denně nemusí být in vivo inhibitor CYP2B6 nebo CYP2C8.

Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu v
průměrné hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky významnou
inhibici CYP2C9 sorafenibem in vivo je nízké. Přesto je třeba hodnotu INR u pacientů užívajících
warfarin nebo fenprokumon pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19
Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextromethorfanu nebo omeprazolu, jež jsou substráty
pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto látek. To ukazuje, že
sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450. Proto je klinická
farmakokinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9
In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam
těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).

In vitro studie indukce CYP enzymů
Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů sorafenibem
nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1A2 a CYP3A4.



Substráty P-gp
In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu (P-gp). Zvýšení
plasmatické koncentrace substrátů P-gp, jako je digoxin, nelze při současném podávání sorafenibu
vyloučit.

Kombinace s jinými cytostatiky
V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými cytostatiky, jako jsou kupříkladu
gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin, irinotekan,
docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib klinicky
významně neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani
cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina
o Podání paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg dvakrát
denně), s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den podání
paklitaxelu/karboplatiny), nemělo za následek výrazné ovlivnění farmakokinetiky paklitaxelu.
o Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m2, jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC = 6) se
sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek 47% zvýšení
expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice 6-OH
paklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.

Tato data ukazují, že v případě, kdy je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou s
třídenní přestávkou podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny), není
potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po současném
podávání sorafenibu, bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin
Současné podávání kapecitabinu (750–1050 mg/m2 dvakrát denně, den 1–14 každých 21 dnů) a
sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřerušované podávání) nemělo za následek
žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o 15–50 % a
expozice 5-FU se zvýšila o 0–52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného zvýšení expozice
kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/irinotekan
Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu o 21 %. Když byl podán s
irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u SN-
38 k vzestupu hodnoty AUC o 67–120 % a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26–42 %. Klinický
význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel
Společné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m2, podávané jednou za 21 dní) se sorafenibem (200 mg
dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci 21denního cyklu,
s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za následek zvýšení AUC
docetaxelu o 36–80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16–32 %. Při současném podávání sorafenibu a
docetaxelu se doporučuje postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Kombinace s dalšími látkami
Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.2), což má za


následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých dobrovolníků, kteří podstoupili 5denní léčbu
neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o 54 %. Účinky jiných antibiotik nebyly
studovány, ale pravděpodobně budou záviset na jejich schopnosti interferovat s mikroorganismy, které
vykazují glukuronidásovou aktivitu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání sorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). U potkanů bylo demonstrováno, že sorafenib a
jeho metabolity prostupují placentou a sorafenib pravděpodobně má negativní účinky na plod.
Sorafenib se nemá během těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné, a lze tak učinit pouze po
pečlivém zvážení poměru prospěšnosti pro matku a rizika pro plod.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Kojení
Není známo, jestli se sorafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. U zvířat se sorafenib a/nebo
jeho metabolity do mléka vylučovaly. Protože sorafenib může narušit růst a vývoj dětí (viz bod 5.3),
ženy během léčby sorafenibem nesmí kojit (viz bod 4.3).

Fertilita
Výsledky studií na zvířatech dále ukázaly, že sorafenib může narušit fertilitu u mužů i u žen (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. O tom, že by
sorafenib ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje, není nic známo.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky, které byly zaznamenány, jsou infarkt
myokardu/ischemie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a
hypertenze/hypertenzní krize.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, únava, alopecie, infekce, kožní reakce dlaní a
chodidel (odpovídající syndromu palmoplantární erytrodysestezie v klasifikaci MedDRA) a vyrážka.

Nežádoucí účinky hlášené v mnohočetných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh jsou
uvedeny níže v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (MedDRA) a frekvence. Frekvence jsou
definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny nežádoucí účinky hlášené u pacientů v mnohočetných klinických studiích a
po uvedení přípravku na trh



Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
infekce folikulitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
lymfopenie leukopenie
neutropenie
anemie
trombocytopenie

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce (včetně
kožních reakcí a
kopřivky)
anafylaktická
reakce
angioedém
Endokrinní
poruchy
hypotyreóza hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie
hypofosfatemie
hypokalcemie
hypokalemie
hyponatremie
hypoglykemie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu
Psychiatrické
poruchy
deprese
Poruchy
nervového
systému
periferní
senzorická
neuropatie
dysgeusie
zadní reverzibilní
leukoencefalopatie*
encefalopatie°
Poruchy ucha a
labyrintu
tinitus
Srdeční poruchy městnavé
srdeční selhání*
ischemie
myokardu a
infarkt
myokardu*
prodloužení QT
intervalu

Cévní poruchy hemoragie (včetně
gastrointestinálního
krvácení*, krvácení
do respiračního
traktu* a krvácení
do mozku*)
hypertenze
návaly hypertenzní krize* aneurysmata
a arteriální
disekce


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
rinorea, dysfonie příhody podobné
intersticiálnímu
plicnímu
onemocnění*
(pneumonitida,
radiační
pneumonitida,
akutní respirační
tíseň atd)

Gastrointestinální
poruchy
průjem, nauzea,
zvracení zácpa
stomatitida
(zahrnující sucho
v ústech a
glosodynii)
dyspepsie
dysfagie
refluxní
onemocnění
žaludku a jícnu
pankreatitida
gastritida
gastrointestinální
perforace*

Poruchy jater a
žlučových cest
vzestup bilirubinu a
žloutenka
cholecystitida
cholangitida
léky indukovaná
hepatitida*

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
suchá kůže
vyrážka
alopecie
kožní reakce
dlaní a
chodidel**
erytém
svědění
keratoakantom/
karcinom kůže
z dlaždicových
buněk
exfoliativní
dermatitida
akné
olupování kůže
hyperkeratóza
ekzém
erythema
multiforme

znovu vyvolaná
radiační
dermatitida
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
leukocytoklastická
vaskulitida
toxická
epidermální
nekrolýza*

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie myalgie
svalové
spasmy
rabdomyolýza
Poruchy ledvin a
močových
cest
renální selhání
proteinurie
nefrotický
syndrom

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
erektilní
dysfunkce
gynekomastie


Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
únava
bolest (včetně úst,
břicha, kostí,
nádorová bolest a
bolest hlavy)
horečka
astenie
onemocnění
podobné chřipce
zánět sliznic

Vyšetření
pokles tělesné
hmotnosti
zvýšení amyláz
zvýšení lipáz
přechodné
zvýšení
transamináz
přechodné zvýšení
alkalické fosfatázy
v krvi
abnormální INR
abnormální hladina
protrombinu


* Tyto nežádoucí účinky mohou mít život ohrožující nebo fatální následky. Tyto účinky jsou
buď méně časté, nebo se vyskytují s frekvencí nižší než méně časté.
** Kožní reakce dlaní a chodidel odpovídá syndromu palmoplantární erytrodysestezie v
klasifikaci MedDRA.
° Případy byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Další informace o vybraných nežádoucích účincích
Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích, které sponzorovala společnost, bylo městnavé srdeční selhání hlášeno jako
nežádoucí příhoda u 1,9 % pacientů léčených sorafenibem (n=2276). Ve studii 11213 (RCC) byly
nežádoucí příhody odpovídající městnavému srdečnímu selhání hlášeny u 1,7 % pacientů léčených
sorafenibem a u 0,7 % pacientů dostávajících placebo. Ve studii 100554 (HCC) byly tyto příhody
hlášeny u 0,99 % pacientů léčených sorafenibem a u 1,1 % pacientů dostávajících placebo.

Další informace, týkající se zvláštních skupin pacientů
V klinických studiích se vyskytly některé nežádoucí účinky, jako je kožní reakce dlaní a chodidel,
průjem, alopecie, pokles tělesné hmotnosti, hypertenze, hypokalcemie a keratoakantom/karcinom kůže
z dlaždicových buněk podstatně častěji u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy ve
srovnání s pacienty ve studiích s renálním karcinomem nebo hepatocelulárním karcinomem.

Abnormality laboratorních výsledků u pacientů s HCC (studie 3) a RCC (studie 1)
Velmi často bylo zaznamenáno zvýšení lipáz a amyláz. Zvýšení lipáz stupně 3 nebo 4 dle CTCAE
(Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky) nastalo u 11 % pacientů ve skupině se
sorafenibem ve studii 1 (renální karcinom) a u 9 % pacientů ve studii 3 (hepatocelulární karcinom),
oproti tomu ve skupině s placebem bylo toto zvýšení zaznamenáno u 7 % a 9 % pacientů. Vzestup
amyláz stupně 3 nebo 4 dle CTCAE byl ve skupině se sorafenibem zjištěn u 1 % pacientů ve studii 1 a
u 2 % pacientů ve studii 3, v placebo skupině byl tento vzestup zjištěn u 3 % pacientů v obou studiích.
Klinická pankreatitida byla hlášena u 2 ze 451 pacientů léčených sorafenibem (CTCAE stupeň 4) ve
studii 1 a u 1 pacienta z 297 pacientů léčených sorafenibem ve studii 3 (CTCAE stupeň 2), u 1 ze pacientů v placebové skupině (CTCAE stupeň 2) ve studii 1.
Hypofosfatemie byla velmi častým nálezem při laboratorních vyšetřeních, ve skupině pacientů se
sorafenibem u 45 % pacientů ve studii 1 a u 35 % pacientů ve studii 3, oproti tomu v placebové
skupině u 12 % pacientů ve studii 1 a u 11 % pacientů ve studii 3. Hypofosfatemie stupně 3 (1–mg/dl) dle CTCAE se vyskytla ve studii 1 u 13 % pacientů léčených sorafenibem a u 3 % pacientů v
placebové skupině, ve studii 3 se vyskytla u 11 % pacientů léčených sorafenibem a u 2 % pacientů v
placebové skupině. Nebyly hlášeny žádné případy hypofosfatemie stupně 4 (< 1 mg/dl) dle CTCAE
ani ve skupině pacientů léčených sorafenibem ani v placebové skupině ve studii 1, a byl hlášen

případ v placebové skupině ve studii 3. Etiologie hypofosfatemie spojená s podáváním sorafenibu není
známa.

Stupeň 3 nebo 4 dle CTCAE abnormálních klinických nálezů včetně lymfopenie a neutropenie se
vyskytl u ≥ 5 % pacientů léčených sorafenibem.

Ve studii 1 a studii 3, v uvedeném pořadí, byla hypokalcemie hlášena u 12 % a 26,5 % pacientů
léčených sorafenibem, ve srovnání se 7,5 % a 14,8 % pacientů, kteří užívali placebo. Většina hlášené
hypokalcemie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1 a 2). Ve studii 1 a 3 se, v uvedeném pořadí,
hypokalcemie stupně 3 podle CTCAE (6,0–7,0 mg/dl) vyskytla u 1,1 % a 1,8 % pacientů léčených
sorafenibem a u 0,2 % a 1,1 % pacientů ve skupině placeba a hypokalcemie stupně 4 podle CTCAE (<
6,0 mg/dl) vyskytla u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,5 % a 0 % pacientů ve
skupině placeba. Etiologie hypokalcemie související se sorafenibem není známa.

Ve studiích 1 a 3 bylo pozorováno snížení hladiny draslíku u 5,4 % a 9,5 % pacientů léčených
sorafenibem ve srovnání s 0,7 % a 5,9 % pacientů na placebu, v uvedeném pořadí. Většina hlášených
případů hypokalemie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1). V těchto studiích se stupeň 3 podle
CTCAE vyskytl u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,2 % a 0,7 % pacientů ve skupině
placeba. Nebyla zaznamenána žádná hlášení hypokalemie stupně 4 podle CTCAE.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pro předávkování sorafenibem není žádná specifická léčba. Nejvyšší dávka sorafenibu, která byla v
rámci klinických studií zkoumána, byla 800 mg 2x denně. Nežádoucí účinky, které byly pozorovány
při této dávce, byly především průjem a dermatologické nežádoucí účinky. V případě podezření na
předávkování má být podávání sorafenibu přerušeno a v případě potřeby se má zahájit podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX02

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační, tak i antiangiogenní vlastnosti, což
bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu a zároveň


redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v
nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru
(CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco cKIT,
FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost
Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem
(HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).

Hepatocelulární karcinom
Studie 3 (studie 100554) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním
karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině
pacientů léčených sorafenibem a v placebové skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle
ECOG škály (výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % vs. 39 %; výkonnostní
stav 2: 8 % vs. 7 %), TNM klasifikace (stadium I: < 1 % vs. < 1 %; stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %;
stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC skóre (stadium B: 18,1 % vs.
16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila
předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší
výsledky OS při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p = 0,00058, viz tabulka 2).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů s hepatocelulárním
karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib
(n = 299)
Placebo
(n= 303)
p-hodnota HR
(95% CI)
Celkové přežití
(Overall Survival – OS)
[medián, týdny (95% CI]
46,3
(40,9; 57,9)
34,4
(29,4; 39,4)
0,00058* 0,69
(0,55; 0,87)
Doba do progrese
(Time to Progression – TTP)
[medián, týdny (95% CI] **
24,0
(18,0; 30,0)
12,3
(11,7; 17,1)
0,000007 0,58
(0,45; 0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické
významnosti dle O‘Brien Fleming, jejíž hodnota je 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým
hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji, a na Tchaj-wanu,
potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu
(HR(OS): 0,68, p = 0,01414).



Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost nebo
nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) byl poměr rizik
ve studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání placeba. Explorativní
analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na začátku studie přítomny
vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom
Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC, renal cell carcinoma)
byla studována v rámci dvou klinických studií:

Studie 1 (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s karcinomem z jasných
renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem dle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center). Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS –
progression-free survival).

Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG
performance status = 0), polovina byla byla dle MSKCC v prognostické skupině s nízkým rizikem.

PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebové
skupině (HR = 0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35–0,55; p < 0,000001). Věk, MSKCC prognostická
skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíců u
pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebové
skupině (HR = 0,77; 95% interval spolehlivosti: 0,63–0,95; p = 0,015). V době této analýzy přešlo
okolo 200 pacientů z placebové skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienyů s metastazujícími malignitami včetně RCC.
Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebové skupiny
nebo pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve
skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Prodloužení intervalu QT
V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacientů zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
(výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms ve srovnání s výchozí
hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během EKG monitorování po léčbě
hodnoty QTcB nebo QTcF > 500 ms (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě
nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mesoblastického nefromu, medulárního
karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin) a karcinom jater a karcinom intrahepatálních
žlučových cest (kromě hepatoblastomu) (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Po podání tablet sorafenibu je průměrná relativní biologická dostupnost 38– 49 % v porovnání s
perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost není známa. Po perorálním podání sorafenibu
je maximální plasmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Když byl sorafenib podán
společně s velmi tučným jídlem, jeho absorpce se snížila o 30 % ve srovnání s absorpcí při podání
nalačno.
Po překročení dávky 400 mg dvakrát denně průměrná Cmax a AUC narůstají pomaleji než přímou
úměrou. In vitro se sorafenib váže na lidské proteiny z 99,5 %.
Opakované dávkování sorafenibu po dobu 7 dní vedlo k 2,5–7násobné kumulaci ve srovnání s
podáním jedné dávky. Ustáleného stavu koncentrací sorafenibu je dosaženo během 7 dní, přičemž
poměr mezi vrcholovou a údolní průměrnou koncentrací (peak-to-through ratio) je nižší než 2.

Biotransformace a eliminace
Poločas eliminace sorafenibu je přibližně 25– 48 hodin. Sorafenib je metabolizován primárně v
játrech, kde podléhá oxidační přeměně pomocí CYP3A4, stejně jako glukuronidaci prostřednictvím
UGT1A9. Konjugáty sorafenibu mohou být štěpeny v gastrointestinálním traktu glukuronidásovou
aktivitou bakterií, dovolující reabsorpci nekonjugované léčivé látky. Ukázalo se, že současné podávání
neomycinu s tímto procesem interferuje a že dochází ke snížení průměrné biologické dostupnosti
sorafenibu o 54 %.

Sorafenib tvoří přibližně 70–85 % analytů cirkulujících v krevní plazmě v ustáleném stavu. Bylo
identifikováno 8 metabolitů sorafenibu, přitom pět z nich bylo detekováno v plazmě. Hlavní metabolit
sorafenibu přítomný v plazmě, pyridin-N-oxid, vykazuje in vitro podobné vlastnosti jako sorafenib.
Tento metabolit tvoří přibližně 9–16 % analytů v oběhu v ustáleném stavu.

Po perorálním podání dávky 100 mg ve formě roztoku sorafenibu bylo 96 % dávky vyloučeno během
14 dní, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí a 19 % močí ve formě glukuronidovaných metabolitů.
Nezměněný sorafenib, v množství 51 % z dávky, byl nalezen ve stolici, ale ne v moči, což naznačuje,
že biliární exkrece nezměněné léčivé látky může přispět k eliminaci sorafenibu.

Farmakokinetika u zvláštních populací
Analýza demografických dat ukazuje, že není žádný vztah mezi farmakokinetikou a věkem (až do let), pohlavím nebo tělesnou hmotností.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku sorafenibu u pediatrických pacientů.

Rasy
Mezi subjekty kavkazské a asijské populace nejsou klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice.

Porucha funkce ledvin
Ve čtyřech klinických studiích fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientů s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin podobná expozicím u pacientů s normální funkcí ledvin.
Ve studii klinické farmakologie (jednorázová dávka 400 mg sorafenibu) nebyla pozorována souvislost
mezi expozicí sorafenibem a renální funkcí u subjektů s normální renální funkcí a u subjektů s lehkou,
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Nejsou dostupné žádné údaje u dialyzovaných
pacientů.



Porucha funkce jater
U pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) s Child-Pugh A nebo B (lehkou až středně těžkou)
poruchou funkce jater byly hodnoty expozice srovnatelné a v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů
bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sorafenibu u pacientů s Child-Pugh A a B bez
hepatocelulárního karcinomu byla podobná farmakokinetice u zdravých dobrovolníků. Nejsou
k dispozici žádné údaje týkající se pacientů s Child Pugh C (těžkou) poruchou funkce jater. Sorafenib
je převážně eliminován játry a expozice může být u těchto pacientů zvýšena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a králíků.
Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerační a
regenerační) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice (založeno na
porovnání AUC). Po opakovaném dávkování byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na
kostech a zubech při expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném
ztluštění femorálních růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke změněným
růstovým ploténkám a ve změnách složení dentinu. U dospělých psů podobné účinky indukovány
nebyly.

Ve standardní sérii genotoxických studií byly získány pozitivní výsledky ve smyslu zvýšení počtu
aberací ve struktuře chromozómů v in vitro analýzách savčích buněk (ovaria čínských křečíků), při
metabolické aktivaci byla pozorována klastogenita. V Amesově testu ani v mikronukleovém testu u
myší in vivo nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro jeden z intermediátů, který vzniká v
rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také přítomen (< 0,15 %), byly získány pozitivní
výsledky pro mutagenitu v rámci analýzy bakteriálních buněk in vitro (Amesův test). Kromě toho
obsahovala šarže sorafenibu testovaná v standardních genotoxických sériích 0,34 % PAPE.
Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na fertilitu.
Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou plodnost, neboť při studiích
opakovaného dávkování na zvířatech byly objeveny změny na samčích a samičích orgánech při
expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice (založeno na AUC). Typické změny se
projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných
váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje
folikulů v ovariích. Psi vykazovali tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším než při klinické expozici měl sorafenib
embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti jak
matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství externích viscerálních
malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosilát může přetrvávat v životním
prostředí, může docházet k jeho biologické akumulaci a může být toxický pro životní prostředí.
Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
hypromelosa 2910 (E 464)
sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
mikrokrystalická celulosa (E 460)
magnesium-stearát (E 470b)
natrium-lauryl-sulfát (E 514)

Potahová vrstva tablety:
hypromelosa 2910 (E 464)
oxid titaničitý (E 171)
makrogol (E 1521)
červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

112 potahovaných tablet v Al-PVC/PE/PVDC blistrech.
112 × 1 potahovaná tableta v perforovaných jednodávkových Al-PVC/PE/PVDC blistrech.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí. Veškerý nepoužitý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/449/19-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 7. 2020


10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 4.