SITAGLIPTIN MYLAN -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sitagliptin Mylan 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Kulatá, bikonvexní hnědá potahovaná tableta označena “M” na jedné straně a “SL3” na druhé straně, s
průměrem 10,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je přípravek Sitagliptin Mylan indikován ke
zlepšení kontroly glykemie:

V monoterapii

• u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu
glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.

v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci:

• s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu
samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

• s derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou
úpravu glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

• s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPAR) (tj.
thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus
agonista PPAR samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.

v trojkombinační perorální terapii v kombinaci:

• s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při
dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s agonistou PPAR a metforminem, kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava stravy
a cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou
kontrolu glykemie.

Přípravek Sitagliptin Mylan je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují
odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo
agonistou PPAR, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR a přípravek Sitagliptin
Mylan podávat souběžně.

Jestliže je přípravek Sitagliptin Mylan užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s
inzulinem, pak je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo
riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Při vynechání dávky přípravku Sitagliptin Mylan je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient
uvědomí. V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR]  60 až
< 90 ml/min) není nutno dávku upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR  45 až < 60 ml/min) není nutno dávku
upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) je dávka přípravku
Sitagliptin Mylan 50 mg jednou denně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 15 až < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu nebo
peritoneální dialýzu je dávka přípravku Sitagliptin Mylan 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez
ohledu na načasování dialýzy.

Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně
v průběhu léčby přípravkem Sitagliptin Mylan vyšetření funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat.
Podávání přípravku Sitagliptin Mylan pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a
je třeba opatrnost (viz bod 5.2).

Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha
funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl
hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Přípravek Sitagliptin Mylan lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Sitagliptin Mylan se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě
diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno
poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha.
Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně
byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.
V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Sitagliptin Mylan a další potenciálně
podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Sitagliptin
Mylan nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Hypoglykémie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních přípravku Sitagliptin Mylan jako monoterapie a jako součásti kombinované
léčby s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj.
metformin a/nebo agonista PPAR), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem
podobná četnostem u pacientů užívajících placebo. Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl
sitagliptin používán v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika
hypoglykemie lze tudíž zvážit podávání nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz
bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako
u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří
vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby,
několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci,
užívání přípravku Sitagliptin Mylan je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této
příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.

Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Sitagliptin Mylan se má vysadit.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání
sitagliptinu je nízké.


Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin, hraje metabolismus včetně cesty
CYP3A4 pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku
sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky účinných inhibitorů
CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér
organických aniontů - 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován
probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné
podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně spolu
se sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné
změně farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným
inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné
100 mg dávky sitagliptinu a jediné 600 mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC
sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice
sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance
sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce

Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu
v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se
žádná úprava dávky digoxinu. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu by měli být sledováni
v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy
velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se Sitagliptin nesmí během těhotenství
užívat.

Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly
vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se Sitagliptin nesmí užívat.

Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu
samců ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sitagliptin Mylan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje. Při řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závrať a
ospalost.

Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Sitagliptin
Mylan používá v kombinaci se sulfonylmočovinou nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci
se sulfonylmočovinou a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů
sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných
klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*, †
Četnost není známa
Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté
Poruchy nervového systému
bolest hlavy Časté
závrať Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Četnost není známa
Gastrointestinální poruchy
zácpa Méně časté
zvracení* Četnost není známa
akutní pankreatitida*, †, ‡ Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*, †
Četnost není známa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*, † Četnost není známa
vyrážka*, † Četnost není známa
urtikarie*, † Četnost není známa
kožní vaskulitida*, † Četnost není známa
Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu*, †
Četnost není známa
bulózní pemfigoid Četnost není známa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
artralgie* Četnost není známa
myalgie* Četnost není známa
bolest zad* Četnost není známa
artropatie* Četnost není známa
Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Četnost není známa
akutní selhání ledvin* Četnost není známa
*Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené
bez ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených
sitagliptinem nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další
nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji
u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o 0,5 %
u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolest končetin.

Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto
nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo
bez něj)), nevolnost a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci
s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a
metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem
a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech
(méně časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).

Pediatrická populace

V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku
od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2)
a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se
zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence
závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin
a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem
a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem
a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0,3 %
u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno
v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií
žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení
elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.

Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3 – 4hodinové
dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná
delší dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH01.

Mechanismus účinku
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku
může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové
hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze
dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich
koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se
na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích
glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk
nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu
se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a
podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje
vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu.
Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce
glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na
glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani
potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace
uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je
omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných
produktů. Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak
plazmatické koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů
zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách
glukózy. U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu
k nižším hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle.
Glukózo-dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů
sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a může tak
u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je
silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích
neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.


Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.
Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné
trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c,
koncentrací glukózy v plazmě nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle
(PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce
beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu
a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků (frequently-sampled
meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů užívajících sitagliptin byl podobný jako
u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti
výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem
a jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání
s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání
s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených
hyperglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem
zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání
s každou s terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti
u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného
nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami
k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2. Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované
léčby*
Studie Střední hodnota
výchozí hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota
změny oproti výchozí
hladině HbA1c (%)†
Dle placeba
korigovaná střední
hodnota změny
HbA1c (%)† (95%
interval spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg
jednou denně§
(N = 193)
8.0 -0.5 -0.6‡
(-0.8, -0.4)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně||
(N = 229)
8.0 -0.6 -0.8‡
(-1.0, -0.6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
metforminem||
(N = 453)
8.0 -0.7 -0.7‡
(-0.8, -0.5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
pioglitazonem||
(N = 163)
8.1 -0.9 -0.7‡
(-0.9, -0.5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridem||
(N = 102)
8.4 -0.3 -0.6‡
(-0.8, -0.3)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridem +
metforminem||
(N = 115)
8.
-0.6 -0.9‡
(-1.1, -0.7)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminem #
(N = 152)
8.8 -1.2 -0.7‡
(-1.0, -0.5)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) ||:
Sitagliptin 50 mg +
metformin 500 mg
(N = 183)
8.8 -1.4 -1.6‡
(-1.8, -1.3)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) ||:
Sitagliptin 50 mg +
8.8 -1.9 -2.1‡
(-2.3, -1.8)
Studie Střední hodnota
výchozí hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota
změny oproti výchozí
hladině HbA1c (%)†
Dle placeba
korigovaná střední
hodnota změny
HbA1c (%)† (95%
interval spolehlivosti)
metformin 1 000 mg
(N = 178)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
inzulinem
(+/- metformin) ||
(N = 305)
8.7 -0.6¶

-0.6‡, ¶
(-0.7, -0.4)
* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před
antihyperglykemickou léčbou a na výchozí hodnotu.
‡ p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
|| HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) v 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při
návštěvě 1 (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo
dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a
inzulinu) nebyly významné (p > 0,10).

Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání
s metforminem (N = 522) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy
a cvičení a neléčených antidiabetiky (neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky
metforminu byla přibližně 1 900 mg za den. Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot
7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu - Per
Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných za
související s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů
léčených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná
(sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích
hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizide
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem
v monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky
glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří
vyžadovali dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné
účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem
vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám,
zatímco u pacientů léčených glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti
+1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování
inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve
skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie.
Výchozí hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli
instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných
z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů
léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů
léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 %
u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 %
[95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených
sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a 36,8 % u pacientů léčených placebem a
inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů
ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %).
Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární
filtrace < 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 %
u sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol
Analysis)). V této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální
funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší,
než ve skupině léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud
jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až
20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední
hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této studii byl
profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu
pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo
50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty
snížení HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,mg/dl) obecně podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod
5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a
< 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na
standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥
75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo

N (%)
Incidence
na paciento-
roků* N (%)
Incidence
na paciento-
roků* Hazard Ratio
(95% CI)
p-Hodnota†
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7,332 7,0.98 (0.1.08)
<0.Primární složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda
nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)
839 (11.4) 4.1 851 (11.6)

4.Sekundární složený
cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda)
745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.1.10)
<0.Sekundární příhody
Kardiovaskulární
úmrtí
380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.1.19)
0.Každý infarkt
myokardu
(fatální i nefatální)
300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.1.11)
0.Každá cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální
178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.1.19)
0.Hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris
116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.1.16)
0.Úmrtí z jakékoli
příčiny
547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1.01 (0.1.14)
0.Hospitalizace pro
srdeční selhání‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.1.20)
0.* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během
určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu
non-inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-
hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení
studie.

Pediatrická populace

Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu,
kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 %
do 10 %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %).
Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo
placebo po dobu 20 týdnů.

Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla
po 20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95)
bylo 0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI:
-0,7; 0,3). Viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následně po perorálním podání 100 mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
s vrcholem plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC
sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost
sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá
vliv na farmakokinetiku, lze přípravek Sitagliptin Mylan užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax
a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu
zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny
v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C] sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,
že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že
hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním
CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami
představovala přibližně 350 ml/min.
Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se
může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu
zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na
zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem
p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem
pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM)
nebo p-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující transport v terapeuticky důležitých plazmatických
koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu,
ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem
2. typu.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání
s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl
prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (včetně ESRD). Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty
byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin
(GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin
(GFR ≥ 45 až < 60 ml/min).

Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není
nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře
odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny
po podání dávky). K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s
normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není nutno
dávku přípravku Sitagliptin Mylan upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pughovo skóre > 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje
převážně ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu
nějak ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I
a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími
jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu,
přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při
srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.
U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší
než je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka.
Ve 14týdenní studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát
vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší
expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti
s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení
bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici
přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně
23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až
mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát
vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší, než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému
prostoru z hlediska bezpečnosti (19násobek hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické
změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.

Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni
systémové expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek
pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému
rozsahu z hlediska bezpečnosti nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci.
Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
sodná sůl kroskarmelózy
koloidní bezvodý oxid křemičitý
dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
magnesium-stearát

Potahová vrstva
polyvinylalkohol
makrogol mastek (E 553b)
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistr obsahuje
14, 28, 30, 56 nebo 98 potahovaných tablet nebo v OPA/Al/PVC//Al perforovaný jednodávkový blistr
obsahující 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1 nebo 56 x 1 potahovaných tablet nebo v kalendářním blistru
obsahujícím 28 nebo 56 potahovaných tablet

Bílé HDPE lahvičky s bílým šroubovacím polypropylenovým uzávěrem a hliníkovou indukční těsnící
vložkou obsahující 98, 100 nebo 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin DUBLIN
Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/481/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 2.