IMURAN -

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imuran 25 mg potahované tablety
Imuran 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje azathioprinum, 25 mg nebo 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta o síle 25 mg obsahuje 37 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 50 mg obsahuje 74 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Imuran 25 mg: oranžové kulaté bikonvexní potahované tablety, z jedné strany označené IM 2.

Imuran 50 mg: žluté bikonvexní potahované tablety, z jedné strany s půlící rýhou a
označením IM nad a 5 pod půlící rýhou.

Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imuran se používá jako imunosupresivní antimetabolit, a to buď samotný, nebo častěji
v kombinaci s jinými léčivými přípravky (obvykle kortikosteroidy) a léčebnými postupy
ovlivňujícími imunitní odpověď. Terapeutický efekt může být patrný až po týdnech či měsících
a zahrnuje efekt šetřící kortikosteroidy, umožňující omezit toxicitu spojenou s vysokým
dávkováním a dlouhodobým užíváním kortikosteroidů.

Imuran v kombinaci s kortikosteroidy a/nebo jinými imunosupresivními léčivými přípravky a
léčebnými postupy je indikován k podpoře přežívání transplantovaných orgánů (ledvin, srdce
a jater) a ke snížení potřeby kortikosteroidů u příjemců renálních transplantátů.

Imuran se používá k léčbě středně těžkého až těžkého zánětlivého onemocnění střev (IBD)
(Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) u pacientů, kteří vyžadují léčbou kortikosteroidy,
u pacientů, kteří netolerují léčbu kortikosteroidy, nebo u pacientů, jejichž onemocnění
nereaguje na jiné standardní způsoby léčby první linie.

Imuran - buď samotný, nebo častěji v kombinaci s kortikosteroidy a/nebo jinými léčivými
přípravky a léčebnými postupy - byl s klinickým přínosem (včetně možnosti redukce dávkování
kortikosteroidů, nebo i jejich úplného vysazení) použití u pacientů trpících těmito
onemocněními:
• těžká revmatoidní arthritida;
• systémový lupus erythematodes;
• dermatomyozitida a polymyozitida;
• autoimunní chronická aktivní hepatitida;
• pemfigus vulgaris;
• polyarteritis nodosa;
• autoimunní hemolytická anemie;
• chronická refrakterní idiopatická trombocytopenická purpura

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Zvláštní skupiny pacientů

Dospělí
Transplantace
V závislosti na zvoleném režimu imunosuprese se může první den léčby podat celodenní dávka
až 5 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, a to buď v perorální, nebo intravenózní formě.
Udržovací dávka se obvykle pohybuje v rozmezí od 1 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti/den a musí
být upravená podle požadavků klinické účinnosti a podle hematologické snášenlivosti.
Existují doklady o tom, že z důvodu rizika rejekce transplantátu by udržovací terapie, byť jen
nejnižšími nutnými dávkami, měla být časově neomezená.

Ostatní indikace
Obecně se zahajuje dávkováním v rozmezí 1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den; dávkování má
být v uvedeném rozmezí upraveno podle klinické odezvy (která nemusí být patrná týdny až
měsíce) a hematologické snášenlivosti.
Po dosažení léčebného účinku musí lékař uvážit, jak při zachování žádaného efektu snížit
udržovací dávku na nejnižší možnou míru. Pokud se u pacienta neprojeví zlepšení stavu do tří
měsíců od zahájení léčby, je nutno uvažovat o jejím ukončení. U pacientů s IBD je však třeba
zvážit dobu léčby v délce nejméně dvanáct měsíců a odpověď na léčbu nemusí být po třech až
čtyřech měsících léčby klinicky zřejmá.

Potřebné udržovací dávky se obvykle pohybují v rozmezí od méně než 1 mg/kg tělesné
hmotnosti/den až 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den, v závislosti na klinickém stavu a na
individuální odpovědi pacienta, včetně hematologické snášenlivosti.

Pediatrická populace

Transplantace
Dávkování u dětí je stejné jako u dospělých (viz bod 4.2 Dospělí – transplantace)

Další indikace:
Dávkování u dětí je stejné jako u dospělých (viz bod 4.2 Dospělí – ostatní indikace)

Děti s nadváhou
Děti, které mají nadváhu, vyžadují dávky na horní hranici rozmezí a doporučuje se proto
pečlivé sledování jejich odpovědi na léčbu (viz bod 5.2).

Starší pacienti
S aplikací přípravku Imuran u pacientů ve vyšším a pokročilém věku jsou omezené
zkušenosti. Přestože dostupné údaje nesvědčí o tom, že by se při léčbě přípravkem Imuran
vyskytovalo mezi těmito pacienty více nežádoucích účinků než mezi pacienty jiných věkových
skupin, doporučuje se sledovat funkci jejich ledvin a jater a při jejím zhoršení zvážit snížení
dávkování. Doporučuje se, aby se používaly dávky na spodní hranici rozmezí (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Protože farmakokinetika azathioprinu při poruše funkce ledvin nebyla formálně studována,
nelze doporučit specifické dávkování. Protože porucha funkce ledvin může vést k pomalejší
eliminaci azathioprinu a jeho metabolitů, je třeba zvážit snížení počátečních dávek u pacientů
s poruchou funkce ledvin. Pacienti mají být sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích
účinků v souvislosti s dávkou (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Porucha funkce jater
Protože farmakokinetika azathioprinu při poruše funkce jater nebyla formálně studována,
nelze doporučit specifické dávkování. Protože porucha funkce jater může vést k pomalejší
eliminaci azathioprinu a jeho metabolitů, je třeba zvážit snížení počátečních dávek u pacientů
s poruchou funkce jater. Pacienti mají být sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích účinků
v souvislosti s dávkou (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Pacienti s deficiencí TPMT
U pacientů s dědičnou nízkou nebo nulovou aktivitou thiopurinmethyltransferázy (TPMT)
existuje zvýšené riziko toxicity azathioprinu při užívání běžných dávek azathioprinu a obecně
vyžadují výrazné snížení dávky. Optimální úvodní dávka pro homozygotně deficientní
pacienty nebyla stanovena (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Většina pacientů s heterozygotní deficiencí TPMT může tolerovat doporučené dávky
azathioprinu, ale někteří mohou vyžadovat snížení dávky. Genotypové a fenotypové testy
TPMT jsou dostupné (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Pacienti s variantou genu NUDTU pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu
projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu, jako je časná
leukopenie a alopecie, a u těchto pacientů je všeobecně vyžadováno významné snížení dávky.
Rizikovou skupinou jsou zejména pacienti asijského původu, což je způsobeno vyšší četností
výskytu mutace v této populaci. Optimální počáteční dávka pro heterozygotní nebo
homozygotně deficientní pacienty nebyla dosud stanovena (viz body 4.4 a 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Pokud jsou současně podávány inhibitory xantinoxidázy, jako je alopurinol a azathioprin, je
nezbytné, aby bylo podáno pouze 25 % obvyklé dávky azathioprinu, protože alopurinol snižuje
rychlost katabolismu azathioprinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Imuran má být podáván s jídlem nebo na lačno, ale pacienti mají sjednotit způsob užívání.
Někteří pacienti po prvním podání přípravku Imuran mají nauzeu. Zdá se, že při perorálním
podání tablet po jídle dochází ke zmírnění nauzey. Nicméně podávání tablet azathioprinu po
jídle může snížit perorální absorpci, proto má být po podání sledována terapeutická účinnost
(viz bod 4.8).
Dávka nemá být užívána s mlékem nebo mléčnými výrobky (viz bod 4.5). Imuran má být
podáván nejméně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po konzumaci mléka nebo mléčného výrobku
(viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Předepisující lékaři mají mít na zřeteli, že u pacientů, kteří jsou hypersenzitivní na
merkaptopurin (6-merkaptopurin, 6-MP), je pravděpodobné, že budou hypersenzitivní i na
přípravek Imuran.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunizace vakcínami z živých organizmů má potenciál způsobit infekci
u imunokompromitovaných hostitelů. Z tohoto důvodu se imunizace živými vakcínami
nedoporučuje po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení léčby přípravkem Imuran (viz
bod 4.5).
Současné podávání ribavirinu a azathioprinu se nedoporučuje. Ribavirin může snižovat
účinnost a zvyšovat toxicitu azathioprinu (viz bod 4.5).

Sledování
Léčebné použití přípravku Imuran je spojeno s různými riziky. Imuran má být proto předepsán
pouze za předpokladu, že po celou dobu terapie bude možné zajistit náležité pravidelné kontroly
pacienta a jeho sledování zaměřené na možné toxické účinky.

Zejména je třeba pečlivě sledovat hematologickou odezvu a snížit dávky udržovací léčby na
minimum potřebné pro klinickou odezvu.

V průběhu prvních 8 týdnů terapie se doporučuje kontrolovat diferenciální počet leukocytů a
krevní obraz (včetně počtu trombocytů) jednou týdně nebo - při použití vysokých dávek nebo
v přítomnosti závažné renální a/nebo hepatální poruchy - ještě častěji. Později lze kontrolu
diferenciálního krevního obrazu opakovat méně často; doporučuje se jednou měsíčně, nejméně
však v tříměsíčních intervalech.

Při první známce abnormálního poklesu krvinek se musí léčba okamžitě přerušit, protože
počet leukocytů a trombocytů se může snižovat i po ukončení léčby.

Pacienty užívající přípravek Imuran je nutné instruovat, že musí okamžitě ohlásit jakékoli
známky infekce, tvorbu modřin, krvácení nebo jiné projevy útlumu funkce kostní dřeně.
Suprese kostní dřeně je reverzibilní, jestliže se azathioprin včas vysadí.
Azathioprin je hepatotoxický a během léčby se tedy musí sledovat pravidelně jaterní testy.
Častější sledování funkce jater může být potřebné u pacientů s preexistujícím jaterním
onemocněním nebo u pacientů léčených jinou, potencionálně hepatotoxickou terapií. Pacienty
je třeba poučit, aby při prvních projevech žloutenky okamžitě přestali užívat azathioprin.

Deficit thiopurin S-metyltransferázy
Jedinci s vrozenou deficiencí enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být
neobvykle citliví na myelosupresivní působení azathioprinu a po zahájení léčby přípravkem
Imuran mohou mít sklon k rychlému útlumu funkce kostní dřeně. Tento problém může zhoršit
souběžná aplikace léčivých přípravků s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazinu,
mesalazinu či sulfasalazinu. Možný vztah mezi sníženou aktivitou TPMT a sekundární
leukémií a myelodysplazií byl zaznamenán u jedinců užívajících 6-merkaptopurin (aktivní
metabolit azathioprinu) v kombinaci s dalšími cytostatiky (viz bod 4.8). Některé laboratoře
nabízejí testy na deficienci TPMT, nebylo však prokázáno, že tyto testy identifikují všechny
pacienty s rizikem závažné toxicity. Proto je nutné stále pečlivě sledovat krevní obraz. Může
být nezbytné snížení dávkování azathioprinu, pokud je tato látka kombinovaná s jinými
léčivými přípravky, jejichž primární nebo sekundární toxicita je myelosuprese (viz bod 4.5).

Mutace NUDTU pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu
projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu, jako je časná
leukopenie a alopecie, a u těchto pacientů je všeobecně vyžadováno významné snížení dávky.
Rizikovou skupinou jsou zejména pacienti asijského původu, což je způsobeno vyšší četností
výskytu mutace v této populaci. Optimální počáteční dávka pro heterozygotní nebo
homozygotně deficientní pacienty nebyla dosud stanovena. Před zahájením léčby thiopurinem
má být u všech pacientů zváženo provedení genotypového a fenotypového vyšetření variant
genu NUDT15 (včetně dětských pacientů) za účelem snížení rizika výskytu závažné
leukocytopenie (leukopenie) a alopecie, a to zejména v asijských populacích (viz bod 4.2 a 5.2).

Doporučuje se pečlivé monitorování krevního obrazu.

Je možné, že dávkování azathioprinu bude třeba snížit, jestliže se tento přípravek kombinuje s
léčivy, u nichž primární nebo sekundární toxicita je myelosuprese (viz bod 4.5).

Hypersenzitivita
Pacientům s podezřením na předchozí hypersenzitivitu na 6-merkaptopurin není doporučeno
užívání azathioprinu a stejně tak, pokud je u pacienta potvrzena hypersenzitivita na léčivý
přípravek alergologickými testy a u druhého byl výsledek testování negativní.

Porucha funkce ledvin a/nebo jater
Při podávání azathioprinu pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater se doporučuje
opatrnost. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení dávkování a musí se u nich pečlivě
sledovat hematologická odezva (viz body 4.2 a 5.2).

Lesch-Nyhanův syndrom
Omezené zkušenosti ukazují, že Imuran není přínosem u pacientů s deficiencí hypoxanthin-
guanin-fosforibosyltransferázy (s Lesch-Nyhanovým syndromem). Z tohoto důvodu a
z důvodu abnormálního metabolismu těchto nemocných nelze u nich doporučit terapii
přípravkem Imuran.

Mutagenita
U mužů i žen léčených přípravkem Imuran byly prokázány chromozomální aberace. Podíl
přípravku Imuran na vzniku těchto abnormalit je obtížné zhodnotit.

V lymfocytech potomků pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Imuran, byly prokázány
chromozomální aberace, jež časem vymizely. U potomků pacientů léčených přípravkem
Imuran nebyly - s výjimkou velmi vzácných případů - prokázány zjevné somatické
abnormality (viz bod 4.6).

U pacientů léčených azathioprinem z různých důvodů bylo pozorováno synergické
klastogenní působení azathioprinu a dlouhovlnného ultrafialového záření.


Vliv na fertilitu
Ústup chronické renální insuficience po renální transplantaci, jejíž součástí je podávání
přípravku Imuran, je provázen zvýšením fertility příjemců transplantátu obojího pohlaví (viz
bod 4.6).

Karcinogenita
Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně azathioprinu, hrozí vyšší riziko rozvoje
lymfoproliferativního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom a non-
melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené
riziko pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení
imunosuprese může vést k částečné regresi lymfoproliferativního onemocnění.
Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s
opatrností, neboť může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech
vedlo k úmrtí. Kombinace více imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko
lymfoproliferativních onemocnění asociovaných s virem Epstein-Barrové (EBV).

Pacienti léčení současně více imunosupresivními přípravky jsou ohroženi nadměrnou
imunosupresí, proto takový typ léčby má být prováděn s co nejnižším ještě účinným
dávkováním.

Stejně tak jako všichni jedinci se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu kůže, mají se pacienti
léčení přípravkem Imuran chránit před slunečním a ultrafialovým světlem oděvem a
opalovacími krémy s vysokým protektivním faktorem.

Byl hlášen výskyt hepatosplenického T-buněčného lymfomu při samostatném užívání
azathioprinu nebo v kombinaci s anti-TNF nebo jinými imunosupresivy. Přestože se většina
hlášených případů vyskytla u populace IBD, vyskytly se také případy hlášené mimo tuto
populaci (viz bod 4.8).

Syndrom aktivovaných makrofágů.
Syndrom aktivovaných makrofágů (SAM) je známé, život ohrožující onemocnění, k jehož
rozvoji může dojít u pacientů s autoimunitními poruchami, především u nespecifických
střevních zánětů (neschválená indikace). V souvislosti s užíváním azathioprinu může být
zvýšená tendence k rozvoji SAM. Pokud dojde k rozvoji SAM nebo existuje podezření na
toto onemocnění, má být co nejdříve provedeno vyšetření a zahájena léčba, přičemž terapie
azathioprinem má být přerušena. Lékaři mají sledovat příznaky infekce, jako je infekce virem
Epstein-Barrové (EBV) a cytomegalovirem (CMV), protože se jedná o známé spouštěče
SAM.

Infekce virem varicella zoster (viz bod 4.8)
Při podávání imunosupresiv může mít infekce virem varicella zoster (plané neštovice nebo
herpes zoster) závažný průběh.
Před zahájením léčby imunosupresivy je třeba zjistit, zda pacient v minulosti prodělal infekci
virem varicella zoster. Ke stanovení předchozí expozice viru může být užitečné sérologické
testování. Pacienti, kteří neprodělali infekci virem varicella zoster, se mají vyhýbat kontaktu
s osobami, které mají plané neštovice nebo herpes zoster. Pokud je pacient exponován viru
varicella zoster, musí být věnována zvláštní péče zabránění rozvoje planých neštovic nebo
herpes zoster a zvážena může být pasivní imunizace varicella-zoster imunoglobulinem.
Pokud je již pacient infikován virem varicella zoster, je třeba zahájit vhodnou léčbu včetně
antivirové terapie a podpůrné léčby.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
PML, oportunní infekce způsobená virem JC, byla zjištěna u pacientů, kteří dostávali
azathioprin s dalšími imunosupresivními přípravky. Imunosupresivní terapie se má vysadit při
prvních známkách nebo symptomech připomínajících PML a má se učinit patřičné
zhodnocení situace, aby se mohla určit diagnóza (viz bod 4.8).

Hepatitida B (viz bod 4.8)
Přenašeči hepatitidy B (definovaní jako pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B
[HBsAg] po dobu delší než šest měsíců) nebo pacienti s dokumentovanou infekcí HBV v
minulosti, kteří užívali imunosupresiva, jsou vystaveni riziku reaktivace replikace HBV s
asymptomatickým zvýšením sérové HBV DNA a úrovně ALT. Musí být zvážena lokální
doporučení včetně profylaktické terapie perorálními anti-HBV přípravky.

Neuromuskulární blokátory
Zvýšená opatrnost je nezbytná při současném podávání azathioprinu s neuromuskulárními
blokátory jako je atrakurium, rokuronium, cisatrakurium nebo suxamethonium (jiné označení
pro sukcinylcholin) (viz bod 4.5). Anesteziologové mají ověřit, zda jejich pacientům nebyl
před operací podán azathioprin.

Upozornění na některé složky přípravku
Přípravek Imuran, potahované tablety, obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí
glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jídlo, mléko a mléčné výrobky
Podávání přípravku Imuran s jídlem může mírně snížit systémovou expozici, ale klinický
význam je nepravděpodobný (viz bod 4.8). Azathioprin proto může být užíván s jídlem nebo
nalačno, ale pacienti mají sjednotit způsob užívání. Dávka se nemá užívat s mlékem nebo
mléčnými výrobky, protože obsahují xantinoxidázu, enzym, který metabolizuje merkaptopurin a může proto vést ke snížení plazmatických koncentrací 6-merkaptopurinu
(viz body 4.2 a 5.2).

Vakcíny
Imunosupresivní aktivita azathioprinu by mohla mít za následek atypickou a potencionálně
škodlivou odpověď na vakcíny z živých organismů a proto se podávání živých vakcín
pacientům užívajícím azathioprin nedoporučuje (viz bod 4.4).

Dá se očekávat snížená odpověď na neživé vakcíny a taková odpověď na hepatitidu B byla
pozorována u pacientů léčených kombinací azathioprinu a kortikosteroidů.

Výsledky malé klinické studie ukazují, že standardní léčivé dávky azathioprinu nemají
škodlivý vliv na polyvalentní pneumokokovou vakcínu, jak bylo zjištěno na základě
průměrné koncentrace specifické anti-kapsulární protilátky.

Účinek současně podávaných léčivých přípravků na azathioprin

Ribavirin
Ribavirin inhibuje enzym inosinmonofosfátdehydrogenázu (IMPDH), což vede k nižší
produkci aktivních 6-thioguaninových nukleotidů. Po současném podávání azathioprinu a
ribavirinu byla hlášena závažná myelosuprese; proto se jejich současné podávání
nedoporučuje (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Cytostatické/myelosupresivní přípravky (viz bod 4.4)
Pokud je to možné, nepodávejte současně cytostatické přípravky nebo přípravky s
myelosupresivním účinkem, jako je například penicilamin. Existují protichůdná klinická
hlášení ohledně interakcí mezi azathioprinem a trimethoprim/sulfamethoxazolem, které vedou
k závažné hematologické abnormalitě.

Byly hlášeny případy naznačující, že hematologické abnormality se mohou vyvinout z
důvodu současného podávání azathioprinu a ACE inhibitorů.

Zdá se, že cimetidin a indomethacin mohou mít myelosupresivní účinky, které mohou zesílit
při současném podání s azathioprinem.

Allopurinol/ oxipurinol/ tisopurin a další inhibitory xantinoxidázy
Aktivita xantinoxidázy je inhibována allopurinolem, oxipurinolem a tisopurinem, což vede ke
snížení konverze biologicky aktivní kyseliny 6-thioinosinolové na biologicky neaktivní
kyselinu 6- thiomočovou. Pokud je allopurinol, oxipurinol nebo tisopurin podáván současně s
6-merkaptopurinem (6-MP) či azathioprinem, je nutno dávky 6-MP a azathioprinu redukovat
na 25 % původních dávek (viz bod 4.2).

Na základě neklinických údajů mohou další inhibitory xantinoxidázy jako je febuxostat
prodloužit aktivitu azathioprinu, což může mít za následek výraznější útlum kostní dřeně.
Současné podávání se nedoporučuje, protože dostupné údaje nejsou dostatečné pro stanovení
odpovídajícího snížení dávky azathioprinu.

Aminosalicyláty
In vitro a in vivo bylo prokázáno, že aminosalicytátové deriváty (např. olsalazin, mesalazin
nebo sulfasalazin) inhibují enzym TPMT. Z tohoto důvodu je nutné zvážit nižší dávky
azathioprinu, pokud je podáván současně s aminosalicytátovými deriváty (viz také bod 4.Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Methotrexát
Methotrexát (20 mg/m2 perorálně) zvyšuje AUC 6-merkaptopurinu o přibližně 31 % a
methotrexát (2 nebo 5 g/m2 intravenózně) AUC 6-merkaptopurinu o 69, respektive 93 %.
Jestliže je tedy azathioprin podáván současně s vysokou dávkou methotrexátu, má být dávka
upravena tak, aby udržovala přijatelný počet leukocytů.

Infliximab
Mezi azathioprinem a infliximabem byla zjištěna interakce. Pacienti užívající azathioprin
zaznamenali v počátečních týdnech po infuzi infliximabu přechodné zvýšení hladin 6-TGN
(6-thioguaninových nukleotidů, aktivních metabolitů azathioprinu) a snížení průměrného
počtu leukocytů, které se po 3 měsících vrátilo na předchozí úroveň.

Neuromuskulární blokátory
Existují klinické důkazy, že azathioprin antagonizuje účinek nedepolarizujících myorelaxancií.
Experimentální údaje potvrzují, že azathioprin ruší neuromuskulární blokádu vyvolanou
nedepolarizujícími látkami a ukazují, že azathioprin potencuje neuromuskulární blokádu
vyvolanou depolarizujícími látkami (viz bod 4.4).

Účinek azathioprinu na jiné léčivé přípravky

Antikoagulační přípravky
Při současném podání azathioprinu a warfarinu nebo acenokumarolu byla hlášena inhibice
antikoagulačního účinku warfarinu a acenokumarolu, proto může být nezbytné podávání
vyšších dávek antikoagulancia. Doporučuje se pečlivé sledování koagulačních testů při
současném podávání antikoagulantů a azathioprinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Specifický účinek léčby azathioprinem na fertilitu není znám.

Těhotenství:
Bylo prokázáno, že se uskutečnil skutečný transplacentální a transamniotický přenos
azathioprinu a jeho metabolitů z matky na plod.

Imuran nesmí být podáván těhotným ženám nebo ženám, které mohou v blízké době
otěhotnět, bez pečlivého zvážení poměru mezi rizikem pro plod a terapeutickým přínosem pro
matku.

Důkazy o teratogenitě přípravku Imuran u lidí nejsou jednoznačné. Je-li jeden z partnerů
léčen přípravkem Imuran, je třeba (stejně jako při každé jiné cytotoxické farmakoterapii)
doporučit náležitá kontracepční opatření.

Mutagenita

Chromozomální abnormality, které s časem vymizely, byly zjištěny v lymyfocytech potomků
pacientů léčených přípravkem Imuran. S výjimkou velmi vzácných případů nebyly u potomků
pacientů léčených přípravkem Imuran zjištěny zjevné fyzické abnormality. Azathioprin a
ultrafialové záření s dlouhými vlnami vykazují synergický klastogenní účinek u pacientů
léčených azathioprinem u některých poruch (viz bod 4.4).

Při užívání azathioprinu v době těhotenství, a to zejména v kombinaci s kortikosteroidy, byly
hlášeny případy předčasných porodů a nízké porodní hmotnosti. Dále byly též zaznamenány
případy spontánních potratů při užívání azathioprinu jedním z partnerů.

U části novorozenců, jejichž matky po celou dobu těhotenství užívaly azathioprin, byla
hlášena leukopenie a/nebo trombocytopenie. Během těhotenství je nutné zvlášť pečlivě
sledovat hematologické parametry.

Kojení
U matek užívajících azathioprin byla v kolostru a v mateřském mléce prokázána přítomnost
6-merkaptopurinu. Dostupná data prokázala, že vyloučené hladiny azathioprinu jsou nízké.
Na základě omezeného množství dostupných dat se riziko podání u novorozenců/kojenců
považuje za nepravděpodobné, ale nelze ho vyloučit.

Doporučuje se, aby matky užívající azathioprin nekojily, pokud prospěch z léčby nepřeváží
potenciální rizika.

Pokud je rozhodnuto, že matka má kojit, musí být u kojeného dítěte pečlivě sledovány
příznaky imunosuprese, leukopenie, trombocytopenie, hepatotoxicity, pankreatitidy nebo jiné
příznaky expozice 6-merkaptopurinu, protože 6-merkaptopurin je silné imunosupresivum.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při používání tohoto přípravku nebylo zjištěno negativní ovlivnění činnosti vyžadující
zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Pro přípravek Imuran není k dispozici současná klinická dokumentace, která by mohla být
použita k určení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit
v závislosti na indikaci.

Nejzávažnější nežádoucí účinky zahrnují útlum funkce kostní dřeně, nejčastěji se projevující
leukopenií, trombocytopenií nebo anemií; virové, mykotické a bakteriální infekce; život
ohrožující poškození jater; hypersenzitivita, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická
epidermální nekrolýza.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
K vyjádření frekvence nežádoucích účinků se užívá následující klasifikace:
Velmi časté 1/10
Časté>1/100 až
Vzácné 1/10 000 až < 1/1000
Velmi vzácné < 1/10 000 včetně jednotlivých hlášených případů
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Orgánový systém Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Virové, mykotické a bakteriální infekce
u pacientů po transplantaci užívajících
azathioprin v kombinaci s jinými imunosupresivy
Méně časté Virové, mykotické a bakteriální infekce v jiných
skupinách pacientů
Velmi vzácné Případy viru JC v souvislosti s PML byly hlášené
po používání azathioprinu v kombinaci s dalšími
imunosupresivy (viz bod 4.4).
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Vzácné Novotvary včetně lymfoproliferativních
onemocnění, nádorů kůže (melanomy a
non-melanomy), sarkomů (Kaposiho a non-
Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ,
akutní myeloidní leukémie a myelodysplazie (viz
bod 4.4).
Není známo Hepatosplenický T-buněčný lymfom (viz bod
4.4).
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Útlum funkce kostní dřeně, leukopenie
Časté Trombocytopenie
Méně časté Anemie
Vzácné Agranulocytóza, pancytopenie, aplastická
anemie, megaloblastická anemie, erytroidní
hypoplazie
Poruchy imunitního systému

Méně časté Hypersenzitivita
Velmi vzácné Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická
epidermální nekrolýza
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné Reverzibilní pneumonitida
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea
Méně časté Pankreatitida
Velmi vzácné Kolitida, divertikulitida a perforace střev hlášené
v populaci po transplantaci, těžké průjmy
v populaci se zánětlivým onemocněním střeva
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Cholestáza
Vzácné Život ohrožující poškození jater
Vyšetření Méně časté Neobvyklé výsledky jaterních funkcí
Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné Alopecie
Není známo Sweetův syndrom (akutní febrilní neutrofilní
dermatóza), fotosenzitivita

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace

U pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Imuran v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
imunosupresivy, zejména kortikosteroidy, byla pozorována zvýšená náchylnost k virovým,
mykotickým a bakteriálním infekcím, včetně závažných a atypických infekcí, reaktivace VZV
(varicella zoster virus), hepatitidy B a jiných infekčních agens (viz bod 4.4).

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)

Vzácně byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukemie a myelodysplazie (někdy
sdružené s chromozomálními abnormalitami).

Poruchy krve a lymfatického systému

Léčebné použití přípravku Imuran může být provázeno útlumem funkce kostní dřeně, závislým
na velikosti dávky a obvykle reverzibilním, který se projeví jako leukopenie nebo také jako
anemie a trombocytopenie a vzácně jako agranulocytóza, pancytopenie a aplastická anemie.
Tyto nežádoucí účinky se vyskytují zejména u pacientů náchylných k projevům myelotoxicity
(jako jsou pacienti s TPMT deficitem, renální nebo hepatální insuficiencí) a u pacientů, u nichž
nebylo redukováno dávkování přípravku Imuran při současné léčbě allopurinolem.

Ve spojitosti s terapií přípravkem Imuran se vyskytly reverzibilní vzestupy hodnot průměrného
objemu erytrocytů a průměrné koncentrace hemoglobinu v erytrocytech, závislé na velikosti
dávky. Rovněž byly pozorovány megaloblastické změny kostní dřeně, ale těžká megaloblastová
anemie a erytroidní hypoplazie jsou vzácné.

Poruchy imunitního systému

Po podání přípravku Imuran byl popsán občasný výskyt několika různých klinických
syndromů, které jsou patrně idiosynkratickými manifestacemi hypersenzitivity. K jejich
charakteristickým klinickým rysům patří celková malátnost, závratě, nauzea, zvracení, průjem,
horečka, ztuhlost, exantém, vyrážka, erythema nodosum, vaskulitida, myalgie, artralgie, renální
dysfunkce, hypotenze, hepatální dysfunkce a cholestáza (viz Poruchy jater a žlučových cest).

V mnoha případech nový výskyt potvrdil souvislost těchto reakcí s přípravkem Imuran.

Okamžitým zastavením aplikace azathioprinu a (v případě potřeby) zahájením opatření na
podporu krevního oběhu se většinou podařilo stav zvládnout.

Při závažných formách základního onemocnění bylo velmi vzácně hlášeno fatální zakončení.
Jestliže se vyskytla hypersenzitivní reakce na Imuran, je nutné velmi pečlivě zvažovat
pokračování v jeho aplikaci s ohledem na okolnosti jednotlivého případu.

Gastrointestinální poruchy

U některých pacientů došlo po prvním podání přípravku Imuran k výskytu nauzey. Zdá se, že
tomuto nežádoucímu účinku lze předcházet užíváním přípravku po jídle. Nicméně podávání
tablet azathioprinu po jídle může snížit perorální absorpci, proto má být po podání sledována
terapeutická účinnost (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
U příjemců transplantátů byly při imunosupresivní terapii hlášeny závažné komplikace, včetně
kolitidy, divertikulitidy a perforace střeva. Etiologii těchto příhod se však nepodařilo
jednoznačně objasnit a úlohu při nich mohla hrát vysokodávková kortikosteroidní terapie.
U pacientů se zánětlivým střevním onemocněním léčených přípravkem Imuran byl hlášen těžký
průjem, recidivující po obnovené expozici tomuto přípravku. Dojde-li při léčení těchto pacientů
k exacerbaci příznaků, je nutné zvažovat souvislost s podáním přípravku.

U malého procenta pacientů léčených přípravkem Imuran, zejména u příjemců renálních
transplantátů a u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním, byla hlášena pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

V souvislosti s léčbou přípravkem Imuran byla občas hlášena cholestáza a zhoršení funkce
jater, obvykle reverzibilní po vysazení přípravku. Může to být spojeno s příznaky
hypersenzitivní reakce (viz část Poruchy imunitního systému).

V souvislosti s dlouhodobou aplikací azathioprinu byla vzácně hlášena - hlavně u příjemců
transplantátů - život ohrožující poškození jater. Histologický nález zahrnoval dilataci sinů,
peliózu jater, venookluzivní nemoc a nodulární regenerativní hyperplazii. V některých
případech došlo po vysazení azathioprinu k dočasnému nebo i trvalému zlepšení
hepatohistologického nálezu a příznaků.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

U řady pacientů užívajících azathioprin spolu s jinými imunosupresivy bylo popsáno
vypadávání vlasů. Stav se mnohdy spontánně upravil i přes pokračující léčbu.

Pediatrická populace

Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou stejné jako u
dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Hlavní příznaky předávkování vyplývají z útlumu kostní dřeně. Patří mezi ně infekce neznámé
etiologie, ulcerace jícnu, tvorba podlitin a jiné krvácivé projevy. Útlum kostní dřeně bývá
maximální po 9 až 14 dnech od zahájení léčby. Tyto příznaky se častěji vyskytují při
chronickém předávkování než při jednorázovém podání. Bylo popsáno jednorázové podání
7,5 g azathioprinu, po kterém došlo k rychlému nástupu toxických příznaků jako nevolnost,
zvracení a průjmy. V laboratorních nálezech se vyskytla mírná leukopenie a mírné abnormality
jaterních funkcí. Zotavení bylo bez událostí.

Léčba

Jelikož neexistuje specifické antidotum, mají se sledovat počty krvinek, a je-li to potřeba, má
být zahájena běžná podpůrná léčba společně s vhodnou formou transfuze krve. Aktivní
opatření (jako například užití aktivního uhlí) nemusí být v případě předávkování
azathioprinem účinná, pokud nejsou přijata do 60 minut od užití.

Efekt dialýzy není u pacientů předávkovaných přípravkem Imuran jednoznačně prokázán,
ačkoli azathioprin je částečně dialyzovatelný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické a imunomodulační přípravky -
imunosupresiva - jiná imunosupresiva
ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Azathioprin je proléčivo 6-merkaptopurinu (6-MP). 6-MP je inaktivní, avšak účinkuje jako
urinový antagonista a k imunosupresi potřebuje průnik do buněk a intracelulární anabolizmus
na thioguaninové nukleotidy (TGN). TGN a další metabolity (např. 6-methyl-
merkaptopurinové ribonukleotidy) inhibují syntézu purinů de novo a vzájemnou přeměnu
purinových nukleotidů. TGN se začleňují do nukleových kyselin a zesilují tak imunosupresivní
účinky léčiva. Další potencionální mechanizmus účinku azathioprinu zahrnuje inhibici více
metabolických cest biosyntézy nukleových kyselin a v jejím důsledku bránění proliferaci buněk
spoluurčujících a amplifikujících imunitní odpověď.

Na základě těchto mechanismů může být terapeutický efekt přípravku Imuran patrný až po
několika týdnech nebo měsících jeho aplikace.

Aktivita účinné části methylnitroimidazolu, metabolitu azathioprinu, ne však 6-MP, nebyla
dosud zcela přesně definována. Zdá se však, že se v některých orgánech objevuje modifikace
aktivity azathioprinu ve srovnání s 6-MP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Azathioprin se po perorálním podání dobře absorbuje. Ačkoli nebyly provedeny studie vlivu
jídla na azathioprin, byly provedeny farmakokinetické studie s 6-MP, které jsou relevantní i
pro azathioprin. Průměrná relativní biodostupnost 6-MP byla po podání s jídlem a mlékem
přibližně o 27 % nižší v porovnání s podáním měření na lačno přes celou noc. 6-MP není v
mléce stabilní z důvodu přítomnosti xanthinoxidázy (30 % degradace během 30 minut) (viz
bod 4.2). Azathioprin může být užíván s jídlem nebo nalačno, ale pacienti mají způsob
užívání sjednotit. Dávka nemá být užívána s mlékem nebo mléčnými přípravky (viz bod 4.2).

Po perorálním podání [35S]-azathioprinu se maximální radioaktivita v plazmě objevila během
1-2 hodin a poločas rozpadu byl 4-5 hodin. Nejde o odhad poločasu azathioprinu samotného,
ale reflektuje eliminaci azathioprinu a metabolitů léku obsahujících [35S] z plazmy. Studie,
u kterých byla stanovena koncentrace azathioprinu a 6-merkaptopurinu v plazmě po
intravenózním podání azathioprinu, odhadly, že se průměrný plazmatický poločas t1/2 pro
azathioprin pohybuje v rozmezí 6-28 minut a průměrný plazmatický poločas t1/2 pro 6-
merkaptopurin v rozmezí 38-114 minut po i.v. podání léčiva.

Azathioprin se v první řadě vylučuje jako močovina 6-thiourové kyseliny močové v moči. methyl-4-nitro-5-thioimidazol byl také detekován v moči jako minoritní produkt exkrece. To
znamená, že spíše, než že je azathioprin, který je výlučně štěpen v poloze nitroimidazolového kruhu za vzniku 6-merkaptopurinu a 1-methyl-4-nitro-5- (S-glutathionyl)
imidazolu, může být malé množství léku štěpeno mezi atomem síry a purinovým kruhem.
Pouze malé množství podávané dávky azathioprinu se močí vylučuje nezmetabolizovatelné.

Biotransformace

Thiopurin- S-methyltransferáza (TPMT)
Aktivita TPMT inverzně souvisí s koncentrací erytrocytových thioguaninových nukleotidů
derivovaných z 6-MP, přičemž vyšší koncentrace tioguaninových nukleotidů způsobují vyšší
pokles počtu leukocytů a neutrofilů. U jedinců s deficitem TPMT se vytvářejí velmi vysoké
koncentrace cytotoxických thioguaninových nukleotidů.

Genotypové testování může určit alelický vzor pacienta. V současnosti jsou 3 alely –
TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C – odpovědné za 95 % jedinců se sníženou hladinou
aktivity TPMT. Asi 0,3 % (1:300) pacientů má nefunkční alely (homozygotně-deficientní)
genu TPMT a mají malou nebo nedetekovatelnou aktivitu enzymu. Přibližně 10 % pacientů
má jeden TPMT nefunkční alel (heterozygotní) vedoucí k nízké nebo střední aktivitě TPMT a
90 % jedinců má normální aktivitu TPMT s dvěma funkčními alelami. Může se vyskytovat
malá skupina asi 2 % jedinců majících velmi vysokou aktivitu TPMT. Fenotypové testování
stanovuje hladinu thiopurinových nukleotidů nebo aktivitu TPMT v erytrocytech, což může
mít rovněž informativní význam (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Varianty NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)
Recentní studie naznačují, že existuje silná vazba mezi variantou genu NUDT15 (NUDTc.415C>T [p.Arg139Cys] (rovněž známá jako NUDT15 R139C [rs116855232]), o níž se
předpokládá, že je příčinou ztráty funkce enzymu NUDT15) a thiopurinem vyvolanými
toxicitami, jako jsou leukopenie a alopecie. Frekvence výskytu NUDT15 c.415C>T je etnicky
proměnlivá a činí 9,8 % u východních Asiatů, 3,9 % u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0,0 %
u Afričanů, což naznačuje zvýšené riziko pro asijskou populaci. Homozygotní pacienti
s variantou NUDT15 (rizikové alely NUDT15 T) mají výrazné riziko thiopurinové toxicity
v porovnání s C homozygotními pacienty.

Snížené dávky thiopurinu u pacientů, kteří jsou nositeli variant NUDT15, mohou snížit riziko
výskytu toxicity. Předepisujícímu lékaři se doporučuje stanovení nutnosti úpravy dávkování
na základě genetického profilu pacienta (viz bod 4.4).
Pacienti se současným výskytem variant v enzymech NUDT15 a TPMT mají významně nižší
snášenlivost thiopurinů než pacienti, u nichž se rizikové alely vyskytují pouze v jednom
z těchto dvou genů.

Přesný mechanismus toxicity thiopurinu ve vztahu k NUDT15 není znám.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti s nadváhou
V klinické studii v USA bylo rozděleno 18 dětí (ve věku 3 až 14 let) do dvou skupin; buď
s tělesnou hmotností v poměru k výšce větší nebo menší než 75. percentil. Každé dítě bylo na
udržovací terapii 6-MP a dávkování se vypočítávalo na základě jejich celkového povrchu těla.
Průměrná hodnota AUC (0-) 6-MP ve skupině nad 75. percentilem byla 2,4krát nižší než ve
skupině pod 75. percentilem. Z tohoto důvodu by měly děti s nadváhou dostávat dávky
azathioprinu na horní hranici rozmezí a doporučuje se pečlivě sledovat odpověď na léčbu (viz
bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Studie s azathioprinem neprokázaly žádný rozdíl farmakokinetických vlastností 6-MP
u uremických pacientů v porovnání s pacienty po transplantaci ledvin. Jelikož existují určité
informace o aktivních metabolitech azathioprinu u pacientů s poruchou funkce ledvin, se má
zvážit snížení dávkování u těchto pacientů (viz bod 4.2).
Azathioprin a/nebo jeho metabolity se vylučují hemodialýzou; během 8hodinové dialýzy se
vyloučí asi 45 % radioaktivních metabolitů.

Porucha funkce jater
Byla provedena studie s azathioprinem ve třech skupinách pacientů po transplantaci ledvin:
jedna skupina pacientů bez jaterního onemocnění, jedna skupina pacientů s poruchou funkce
jater (bez cirhózy) a jedna skupina pacientů s poruchou funkce jater a s cirhózou. Studie
prokázala, že vystavení účinku 6-merkaptopurinu bylo 1,6krát vyšší u pacientů s poruchou
funkcí jater (bez cirhózy) a 6krát vyšší u pacientů s poruchou funkce jater a s cirhózou
v porovnání s pacienty bez jaterního onemocnění. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater
má zvážit snížení dávkování (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Teratogenita
Studie u březích potkanů, myší a králíků s použitím azathioprinu v dávkách 5 - 15 mg/kg tělesné
hmotnosti denně během období organogeneze vykazovaly různý stupeň fetálních abnormalit.
Teratogenita byla evidentní u králíků při použití dávek 10 mg/kg hmotnosti denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Imuran 25 mg:
Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium-stearát,
kyselina stearová 50%, potahová vrstva - hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E171),
žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172).

Imuran 50 mg:
Monohydrát laktosy, škrob, předbobtnalý kukuřičný škrob, kyselina stearová 50 %,
magnesium-stearát, potahová vrstva - hypromelosa, makrogol 400.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem
a vzdušnou vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

bílý neprůhledný PVC/Al blistr, krabička

Velikost balení – 100 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Imuran 25 mg: 59/188/70-A/C
Imuran 50 mg: 59/188/70-B/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.07.1970
Datum posledního prodloužení registrace: 3.7.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 8.