Pravafenix

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladiny lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy
v kombinaci s dalšími látkami upravujícími hladiny lipidů, ATC kód: C10BA
Farmakodynamické účinky

Přípravek Pravafenix obsahuje fenofibrát a pravastatin, které mají rozdílné mechanismy účinku a vykazují
aditivní účinky, co se týče snížení hladiny sérových lipidů. Následující údaje odrážejí
farmakodynamické/farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Pravafenix.

 
Fenofibrát
Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky upravující hladinu lipidů zaznamenané u lidí jsou
zprostředkované aktivací receptoru typu alfa aktivovaného peroxisomovým proliferátorem Studie vlivu fenofibrátu na lipoproteinové frakce ukazují pokles hladin cholesterolu LDL a VLDL.
Hladiny cholesterolu HDL bývají často zvýšené. Hladiny triglyceridů LDL a VLDL jsou snížené.
Celkovým účinkem je pokles poměru lipoproteinů o nízké a velmi nízké hustotě vůči lipoproteinům
o vysoké hustotě.

Vlastnosti fenofibrátu snižující hladiny lipidů, které byly pozorovány v klinické praxi, byly vysvětleny in
vivo u transgenních myší a na kulturách lidských hepatocytů aktivací receptoru typu alfa aktivovaného
peroxisomovým proliferátorem částic bohatých na triglyceridy z plazmy tím, že aktivuje lipoproteinovou lipázu a snižuje produkci
apoproteinu C-III. Aktivace receptoru PPARα také vyvolává zvýšenou tvorbu apoproteinů A-I, A-II
a cholesterolu HDL.

Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt příhod ischemické choroby srdeční, ale nebyl
prokázán pokles celkové mortality u primární a sekundární prevence kardiovaskulárních chorob.

Lipidová větev studie ACCORD jako randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u 5 518 pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2.
typu léčených fenofibrátem jako přídavnou léčbou k simvastatinu. Léčba fenofibrátem současně se
simvastatinem neprokázala žádné významné rozdíly v porovnání s monoterapií simvastatinem v
kompozitním primárním výstupním parametru výskytu non-fatálního infarktu myokardu, non-fatálního
iktu a kardiovaskulární smrti rizika: 0,74%nejnižším tercilu HDL cholesterolu redukci v porovnání s monoterapií simvastatinem pro kompozitní primární výstupní parametr rizika [HR] 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03 ; absolutní redukce rizika: 4,95%specifikované podskupiny určila statisticky významný vztah mezi léčbou a pohlavím stanovil možný léčebný přínos kombinované léčby u mužů pro primární výstupní parametr u žen léčených pomocí kombinované léčby v porovnání s monoterapií
simvastatinem ale rovněž nebyl zřejmý žádný důkaz přínosu pro ženy s dyslipidémií léčené kombinací fenofibrátu a
simvastatinu, a možný škodlivý účinek u této podskupiny tak nelze vyloučit.

Přibližně 20 % pacientů s hyperlipidémií má zvýšenou hladinu kyseliny močové v plazmě, zejména
pacienti s onemocněním typu IV. Fenofibrát má urikosurické účinky, což představuje pro tyto pacienty
další přínos.

Pravastatin
Pravastatin je kompetitivní inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A enzymu, který katalyzuje počáteční krok omezující rychlost při biosyntéze cholesterolu. Pravastatin
vyvolává snížení hladiny lipidů dvěma způsoby. Zaprvé tím, že reverzibilně a specificky kompetitivně
inhibuje HMG-CoA reduktázu, způsobuje mírné omezení syntézy intracelulárního cholesterolu. To má za
následek zvýšení počtu LDL-receptorů na povrchu buněk a posílení receptory zprostředkovaného
katabolismu a clearance cholesterolu LDL kolujícího v krvi.

 
Zadruhé pravastatin inhibuje produkci LDL tím, že zabraňuje syntéze cholesterolu VLDL v játrech, což je
prekurzor cholesterolu LDL.

Jak u zdravých osob, tak u pacientů s hypercholesterolémií snižuje pravastatin hladiny následujících
lipidů: celkový cholesterol, cholesterol LDL, apolipoprotein B, cholesterol VLDL a triglyceridy; zatímco
cholesterol HDL a apolipoprotein A jsou zvýšeny.

Pravafenix
Příslušné účinky pravastatinu a fenofibrátu se navzájem doplňují. Pravastatin účinněji snižuje hladinu
cholesterolu LDL a celkového cholesterolu, ale na triglyceridy a cholesterol HDL má pouze mírné účinky,
zatímco fenofibrát velmi účinně snižuje hladinu triglyceridů a zvyšuje cholesterol HDL, avšak na
cholesterol LDL působí málo.
Kromě toho mají fibráty schopnost měnit velikost a hustotu LDL cholesterolových částic a tak snižovat
jejich aterogenicitu.
Ukázalo se také, že statiny a fibráty podávané společně synergicky zvyšují transkripční aktivitu receptorů
PPAR.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny čtyři multicentrické studie buď s přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg, nebo
s přípravkem Pravastatin 40 mg či s přípravkem Simvastatin 20 mg: 3 studie zahrnovaly 12týdenní
randomizované dvojitě zaslepené aktivně kontrolované období s otevřenou navazující fází a jedna studie
byla otevřená a trvala 24 týdnů.
Celkově tyto studie zahrnovaly 1 637 pacientů v Evropě a USA, kteří nereagovali adekvátně na
monoterapii pravastatinem 40 mg nebo simvastatinem 20 mg.

V pivotní evropské multicentrické 64týdenní klinické studii, která zahrnovala 12 týdenní randomizovanou
dvojitě zaslepenou dvojitě maskovanou dvouramennou fázi, bylo 248 pacientů s vysokým vaskulárním
rizikem a smíšenou dyslipidémií randomizováno do jedné ze dvou léčených skupin: skupiny léčené
přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg nebo skupiny léčené pravastatinem 40 mg. Randomizováni byli
pouze pacienti, kteří po 8 týdnech léčby pravastatinem 40 mg cholesterolu LDL a triglyceridů podle NCEP ATP III užívající přípravek Pravafenix 40 mg/160 mg byli porovnáni s pacienty, kteří užívali pravastatin 40 mg.
Přípravek Pravafenix výrazně snížil hladinu cholesterolu non-HDL, LDL cholesterolu a triglyceridů a
výrazně zvýšil hladinu cholesterolu HDL, více než pravastatin 40 mg
Průměrné procentuální změny výchozích hodnot ve 12. týdnu
u pacientů léčených přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg nebo přípravkem Pravastatin 40 mg
jednou denně


Pravafenix
40 mg/160 mg
Na = PRAVASTATIN 40 mg
Na = Pravafenix versus
PRAVASTATIN
Průměrná hodnota SEb
Průměrná hodnota SEb
p-hodnotac
Non-HDL-C
TG b Průměrná procentuální změna výchozími hodnotami a hodnotami naměřenými po 8 týdnech léčby přípravkem Pravastatin 40 mg
a dalších 12 týdnech léčby přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg nebo přípravkem Pravastatin
40 mg.
c P-hodnota při vzájemném porovnávání je významná, pokud je < 0,05.

Účinky přípravku Pravafenix 40 mg/160 mg potvrdila podobná multicentrická 64týdenní studie, která
zahrnovala 12týdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou fázi. Tato studie byla provedena v USA
a porovnávala u pacientů se smíšenou dyslipidémií přípravek Pravafenix 40 mg/160 mg s monoterapií
přípravkem Fenofibrát 160 mg a monoterapií přípravkem Pravastatin 40 mg. Potvrzen byl také větší
přínos přípravku Pravafenix 40 mg/160 mg na hlavní lipidové parametry oproti monoterapii přípravkem
Pravastatin 40 mg a monoterapii přípravkem Fenofibrát 160 mg.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Pravafenix u všech podskupin pediatrické populace s poruchami metabolismu lipoproteinů
a dalšími hyperlipidémiemi