Everolimus vipharm

Everolimus je substrátem pro CYP3A4, a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
absorpce a následné vylučování everolimu může být ovlivněno látkami působícími na CYP3A4 a/nebo
PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v
tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením
metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením
metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce

Interakce – Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)
Doporučení k současnému
podávání


Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná
(rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1násobná
(rozmezí 2,6-7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Everolimus Vipharm a silnými
inhibitory není doporučena.
Itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací
everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná
(rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0násobná
(rozmezí 0,9-3,5)
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo
PgP, má být zváženo snížení dávky
na 5 mg denně nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné klinické
údaje spojené s touto úpravou
dávky. Doporučené úpravy dávky
nemusí být optimální pro všechny
jedince z důvodu variability
pacientů. Proto je doporučeno
bedlivé sledování nežádoucích
účinků (viz body 4.a 4.4). Při ukončení podávání
středně silného inhibitoru zvažte
vymývací periodu po dobu nejméně
až 3 dní (průměrná doba eliminace
pro většinu běžně užívaných středně
silných inhibitorů) před návratem
dávky přípravku Everolimus
Vipharm na dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná
(rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3násobná
(rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑2,7násobná
(rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8násobná
(rozmezí 1,3-2,6)
Kanabidiol (inhibitor P-
gp)
AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozice.

Grapefruitová šťáva nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici (účinky se
mohou výrazně lišit).
Kombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓63 %
(rozmezí 0-80 %)
Cmax ↓58 %
(rozmezí 10-70 %)
Vyvarujte se souběžné léčby silnými
induktory CYP3A4. Pokud je u
pacientů potřebné souběžné podávání
silných induktorů CYP3A4, má být
zváženo zvýšení dávky přípravku
Everolimus Vipharm z 10 mg denně
až na 20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg nebo
méně čtvrtý a osmý den od počátku
podávání induktoru. Tato dávka
přípravku Everolimus Vipharm je
predikována k vyrovnání AUC na
rozmezí pozorované bez induktorů.
Nicméně klinické údaje spojené s
touto úpravou dávkování nejsou k
dispozici. Pokud je léčba induktorem
přerušena, zvažte vymývací periodu
po dobu nejméně 3 až 5 dní
(dostatečná doba pro výraznou
enzymovou deindukci) před návratem
dávky přípravku Everolimus Vipharm
na dávku používanou před zahájením
souběžné léčby.
Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem se nemají
užívat přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobovaly inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném
podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke
25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně
způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Přípravek Everolimus Vipharm může tudíž
ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze
očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s
pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.


10

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o 64 %.
Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby
vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s
exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Souběžné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).

Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Everolimus Vipharm méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Vipharm se
nemají k očkování používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranasální
vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské
obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).