genel: palonosetron, combinations
Aktif madde: ATC grubu: A04AA55 - palonosetron, combinations
Aktif madde içeriği: 235MG/0,25MG, 300MG/0,5MG
ambalaj: Unit-dose blister
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje netupitantum 300 mg a palonosetroni hydrochloridum
ekvivalentní palonosetronum 0,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 7 mg sorbitolu Může obsahovat stopové množství lecitinu, který pochází ze sóji.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka.
Neprůhledné želatinové tobolky velikosti „0“ karamelové barvy. Na těle tobolky vytištěno označení „HE1“. Tvrdá tobolka je naplněna třemi
tabletami a jednou měkkou tobolkou.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Akynzeo je indikován u dospělých:
- k prevenci akutní a opožděné nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní
protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině,
- k prevenci akutní a opožděné nauzey a zvracení spojenými se středně emetogenní
protinádorovou chemoterapií.
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Jedna tobolka 300 mg/0,5 mg se podává přibližně jednu hodinu před zahájením každého cyklu
chemoterapie.
Doporučenou perorální dávku dexamethasonu je při souběžném podávání s tobolkami
netupitantu/palonosetronu třeba snížit přibližně o 50 % v klinických studiích v bodě 5.1
Zvláštní populace
Starší pacientiU starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování. Při používání tohoto léčivého přípravku
u pacientů starších 75 let je nutná opatrnost vzhledem k dlouhému poločasu léčivých látek
a omezených zkušeností u této populace.
Porucha funkce ledvinU pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování považována za
nezbytnou. Vylučování netupitantu renální cestou je zanedbatelné. Mírná až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu.
Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. Farmakokinetika
palonosetronu ani netupitantu nebyla hodnocena u subjektů v konečném stadiu renálního
onemocnění vyžadujícím hemodialýzu. O účinnosti ani bezpečnosti tobolek
netupitantu/palonosetronu u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje, proto se jejich
použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Porucha funkce jaterU pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná žádná úprava dávkování. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater Pughovo skóre ≥ 9poruchou funkce jater může být spojeno se zvýšenou expozicí netupitantu, je třeba jej u těchto
pacientů používat s opatrností
Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost tobolek přípravku Akynzeo u pediatrické populace nebyly stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Tvrdé tobolky se polykají vcelku. Nemají se otvírat, jelikož obsahují 4 jednotlivé farmaceutické
složky, které mají být podány najednou.
Lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zácpa
Jelikož palonosetron může prodloužit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se
zácpou v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání přípravku sledovat bod 4.8
Serotoninový syndrom
Případy serotoninového syndromu byly hlášeny při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně,
nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky, včetně selektivních inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu SNRIserotoninovému syndromu
Prodloužení QT intervalu
Byla provedena studie EKG s dospělými zdravými dobrovolníky mužského a ženského pohlaví,
kterým byl perorálně podán netupitant v dávce buď 200 mg, nebo 600 mg, v kombinaci
s perorálně podaným palonosetronem v dávce 0,5 mg, resp. 1,5 mg. Studie neprokázala žádné
klinicky významné účinky na parametry EKG: největší bodový odhad placeba a vstupního
korigovaného QTc intervalu byl 7,0 ms spolehlivosti 8,8 msodhadů placeba a vstupního korigovaného QTc intervalu byla stabilně pod 10 ms ve všech
časových bodech po dobu 2 dní po podání hodnocené látky.
Nicméně vzhledem k tomu, že tobolky netupitantu/palonosetronu obsahují antagonistu 5-HTreceptorů, je třeba dbát opatrnosti při souběžném používání léčivých přípravků prodlužujících
QT interval nebo u pacientů, kteří mají prodloužený QT interval nebo u nichž je rozvoj
prodlouženého QT intervalu pravděpodobný. Patří sem pacienti s prodloužením QT intervalu v
důsledku elektrolytové dysbalance, městnavého srdečního selhání, bradyarytmie či poruch
vedení vzruchu v osobní nebo rodinné anamnéze a pacienti užívající antiarytmika nebo jiné
léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové dysbalanci. Před
podáním přípravku je třeba upravit hypokalemii a hypomagnezemii.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti, neboť údaje u těchto
pacientů jsou omezené.
Tento léčivý přípravek je třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně
podávané léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají
úzké terapeutické rozmezí
Chemoterapeutika, která jsou substráty CYP3ANetupitant je středně silným inhibitorem CYP3A4 a může zvyšovat expozici
chemoterapeutických léčiv, která jsou substráty CYP3A4, např. docetaxelu je třeba u pacientů sledovat známky zvýšené toxicity chemoterapeutik, která jsou substrátem
CYP3A4, včetně irinotekanu. Kromě toho může netupitant také ovlivňovat účinnost
chemoterapeutik, která se aktivují metabolismem CYP3A4.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg sorbitolu Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu
Obsah sorbitolu dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Tento léčivý přípravek také obsahuje 20 mg sacharózy v jedné tobolce. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharózo-
izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento přípravek může rovněž obsahovat stopové množství sójového lecitinu. U pacientů se
známou přecitlivělostí na arašídy nebo sóju je proto nutné pečlivě sledovat známky alergické
reakce
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při souběžném použití tobolek netupitantu/palonosetronu a dalšího inhibitoru CYP3A4 mohou
být zvýšeny plazmatické koncentrace netupitantu. Při souběžném použití tohoto léčivého
přípravku a léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A4, mohou být sníženy
plazmatické koncentrace netupitantu, což může vést ke snížení účinnosti. Tento léčivý přípravek
může zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou
metabolizovány prostřednictvím CYP3A4.
U člověka je netupitant eliminován zejména jaterním metabolismem zprostředkovaným
CYP3A4 a v zanedbatelné míře renální exkrecí. Netupitant v dávce 300 mg je u člověka
substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Palonosetron je z organismu eliminován
renální exkrecí i metabolickou cestou, která je zprostředkována několika CYP enzymy
cytochromu P450. Palonosetron je metabolizován zejména prostřednictvím CYP2D6 s mírným
přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Dle studií in vitro palonosetron při klinicky
relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.
Interakce mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem:
Mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem nebyly
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Interakce se substráty CYP3A4:
DexamethasonSouběžné podání jedné dávky netupitantu 300 mg při léčbě dexamethasonem poté od 2. do 4. dne 8 mg dvakrát denněčasu a dávce. Při souběžném podání netupitantu 300 mg se plochy pod křivkou koncentrací
v čase AUC0–24 zvýšily 2,4násobně. Farmakokinetický profil netupitantu při podání v kombinaci
s dexamethasonem zůstal nezměněný.
Proto je třeba při souběžném podávání s tobolkami netupitantu/palonosetronu snížit perorální
dávku dexamethasonu přibližně o 50 %
Chemoterapeutické léčivé přípravky Při souběžném podání tobolek netupitantu/palonosetronu byla expozice docetaxelu zvýšená
o 37 % a expozice etoposidu o 21 %. Při souběžném podání s netupitantem nebyl
u cyklofosfamidu pozorován žádný konzistentní účinek.
Perorální antikoncepceTobolky netupitantu/palonosetronu neměly při souběžném podání jedné perorální dávky
ethinylestradiolu 60 μg a levonorgestrelu 300 μg žádný významný vliv na AUC
ethinylestradiolu a AUC levonorgestrelu zvýšily 1,4násobně; klinické účinky na účinnost
hormonální antikoncepce jsou nepravděpodobné. Nebyly pozorovány žádné relevantní změny
farmakokinetiky netupitantu a palonosetronu.
Erythromycin a midazolamPři souběžném podání netupitantu byla expozice erythromycinu zvýšená přibližně 1,3násobně
a expozice midazolamu přibližně 2,4násobně. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky
významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebyl při souběžném podávání midazolamu ani
erythromycinu ovlivněn. Potenciální účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu
nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 triazolamunetupitantu/palonosetronu.
Serotonergní léčivé přípravky Po souběžném podání antagonistů 5-HT3 receptorů a dalších serotonergních léčivých přípravků
escitalopram a SNRI, například venlafaxin nebo duloxetinserotoninového syndromu
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Akynzeo
Netupitant je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4, a proto souběžné podání
s léčivými přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A4, může ovlivnit plazmatické
koncentrace netupitantu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory
CYP3A4 induktory CYP3A4 přípravek používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané léčivé látky
s úzkým terapeutickým rozmezím, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím
CYP3A4, například cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin,
ergotamin, fentanyl a chinidin.
Účinek ketokonazolu a rifampicinu
Podání ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4, společně s tobolkami netupitantu/palonosetronu
zvýšilo AUC netupitantu 1,8násobně a maximální plazmatickou koncentraci v porovnání s podáním samotných tobolek netupitantu/palonosetronu. Souběžné podání
s ketokonazolem nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu.
Podání rifampicinu, induktoru CYP3A4, společně s přípravkem Akynzeo samotným snížilo
AUC netupitantu 5,2násobně a Cmax 2,6násobně. Souběžné podání rifampicinu nemělo vliv na
farmakokinetiku palonosetronu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými
inhibitory CYP3A4 silnými induktory CYP3A4
Další interakce
Interakce tobolek netupitantu/palonosetronu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp,
jsou nepravděpodobné. Netupitant není substrátem P-gp. Při podání netupitantu 8. den
v 12denní léčbě digoxinem nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetice digoxinu.
Inhibice efluxního transportu prostřednictvím BCRP a glukuronidace pomocí izoenzymu
UGT2B7 netupitantem a jeho metabolity je nepravděpodobná, a pokud nastane, je zřídka
klinicky relevantní.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant inhibuje UGT2B7; význam takového účinku
v klinických podmínkách není stanoven. Při kombinaci netupitantu s perorálně podávaným
substrátem tohoto enzymu postupovat s opatrností.
Údaje získané in vitro naznačují, že netupitant inhibuje efluxní transport zprostředkovaný
BCRP. Klinický význam tohoto účinku není stanoven.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant je inhibitorem P-gp. Ve studii provedené
u zdravých dobrovolníků netupitant neovlivnil expozici digoxinu, substrátu P-gp, zatímco jeho
Cmax se zvýšila 1,09krát [90% CI, 0,9-1,31]. Není vyloučeno, že tento účinek může být
výraznější, a potom i klinicky relevantní, u pacientů s nádorem, zejména u těch s abnormální
funkcí ledvin. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při souběžném podání netupitantu
s digoxinem nebo s jinými substráty P-gp, jako je dabigatran nebo kolchicin.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy, které mohou otěhotnět / antikoncepce u žen
Ženy, které mohou otěhotnět, nesmí být těhotné ani nesmí otěhotnět během léčby tobolkami
netupitantu/palonosetronu. U všech žen před menopauzou je nutné před léčbou provést
těhotenský test. Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby tímto léčivým přípravkem
a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
NetupitantÚdaje o podávání netupitantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně teratogenních účinků u králíků bez limitu bezpečnosti
PalonosetronÚdaje o podávání palonosetronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje ze studií
reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky
palonosetronu
Tobolky netupitantu/palonosetronu jsou v těhotenství kontraindikovány
Kojení
Není známo, zda se palonosetron nebo netupitant vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Tobolky netupitantu/palonosetronu se během kojení
nemají podávat. Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem a po dobu 1 měsíce po
poslední dávce přerušeno.
Fertilita
NetupitantVe studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.
PalonosetronVe studii na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tobolky netupitantu/palonosetronu mají mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Jelikož může navozovat závrať, somnolenci nebo únavu, mají být pacienti upozorněni, aby
neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
Častými nežádoucími účinky hlášenými při léčbě tobolkami netupitantu/palonosetronu byly
bolest hlavy
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence databáze
MedDRA.
Pro vyjádření frekvence byla použita tato klasifikace:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída orgánovéhosystému
ČastéInfekce a infestace Cystitida
Poruchy krvea lymfatického systému
Neutropenie Leukopenie
Leukocytóza Lymfocytóza
Poruchy metabolismu
a výživy Snížená chuť k jídlu Hypokalemie
Psychiatrické poruchy Insomnie Akutní psychóza Změněná nálada
Porucha spánku
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Hypoestezie Somnolence
Poruchy oka Konjunktivitida
Rozmazané viděníPoruchy ucha
a labyrintu
Vertigo TinitusSrdeční poruchy Atrioventrikulární
blokáda prvního stupněArytmie
Kardiomyopatie Atrioventrikulární blokádadruhého stupně
Porucha vedení vzruchu Blokáda levého raménka
Tachykardie Blokáda pravého raménka
Vady mitrální chlopně
Ischemie myokardu
Komorové extrasystoly
Cévní poruchy Hypertenze Zarudnutí
HypotenzeRespirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Škytavka Gastrointestinální
poruchyZácpa Břišní distenze Sucho v ústech Bolest břicha Dysfagie
Průjem Říhání
Dyspepsie Hemoroidy
Flatulence Povleklý jazyk
Nauzea Zvracení
Poruchy kůže
Alopecie Erytém
Kopřivka Pruritus Vyrážka
Poruchy svalové
a S R M L Y R Y p Bolest zad Bolest v končetině
Únava Astenie Pocit horka
Třída orgánového
systému
Časté Méně časté VzácnéCelkové poruchy
a reakce v místě
aplikace Nekardiální bolest na hrudi
Neobvyklá chuť přípravku