Voriconazole accord

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 ivabradin
Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v rozmezím. Hvězdička indikuje plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední
měřitelné koncentrace a AUC0- od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
zvýšené plazmatické
koncentrace těchto léčivých
přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle

Kontraindikováno bod 4.3i ke vzniku torsades de
pointes.
Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty fenobarbital, mefobarbital[účinné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno bod 4.3Efavirenz inhibitor reverzní transkriptázy[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD,
podávaný současně
s vorikonazolem 200 mg BID*




Efavirenz 300 mg QD,
podávaný současně
s vorikonazolem 400 mg
BID*


Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax  61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%


V porovnání k efavirenzu
600 mg QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%
Vorikonazol AUCτ ↓ 7%



Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno


Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na
300 mg QD. Po ukončení
léčby vorikonazolem je možné
pokračovat v původním
dávkování efavirenzu bod 4.2 a 4.4Námelové alkaloidy ergotamin a dihydroergotamin[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace námelových
alkaloidů a vede k ergotismu.

Kontraindikováno bod 4.3Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno 4.3Naloxegol
[substrát CYP3A4]
když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno 4.3Rifabutin
[účinný induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD podávaný s vorikonazolem
350 mg BID

300 mg QD podávaný s vorikonazolem
400 mg BID

Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUC ↓ 78%

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUC ↓ 32%

Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUC ↑ 331%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,

Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kgbod 4.2podávání rifabutinu
Vorikonazol Cmax ↑ 104%
Vorikonazol AUC ↑ 87%
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu Rifampicin [účinný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUC ↓ 96%
Kontraindikováno bod 4.3Ritonavir [účinný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka



Nízká dávka




Ritonavir Cmax a AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUC ↓ 82%


Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUC ↓13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUC ↓ 39%



Současné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
kontraindikováno bod 4.3Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru nutné se vyvarovat, pokud není
použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktorP-
gp]
300 mg TID s vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce

V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0- ↓ 59%


Kontraindikováno
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno 4.3Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze
titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno 4.3V období stabilního denního
dávkování je nutné snížení
dávky
venetoklaxu dle pokynů
v informacích pro
předepisování
venetoklaxu; doporučuje se
pečlivé monitorování známek
toxicity.
Flukonazol [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]

Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUC ↑ 79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND


Snížení dávky a/nebo
frekvence podávání
vorikonazolu a flukonazolu,
kterými by se tento účinek
eliminoval, nebyly stanoveny.
Pokud se vorikonazol podává
následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD




300 mg QD současně s vorikonazolem
400 mg BID



Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazol AUC ↓ 69%



Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUC ↑ 81%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 34%
Vorikonazol AUC 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.


Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os
BID, p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kgbod 4.2Letermovir
[induktor CYP2Ca CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu
a letermoviru, je třeba
monitorovat pacienty kvůli
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG bod 4.4Inhibitory tyrosinkináz axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz bod 4.4Antikoagulancia

Warfarin 30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané
kumariny
acenokumarol [substráty CYP2C9 a
CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času
přibližně 2násobné.


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
kumarinů a vést tak k
prodloužení protrombinového
času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.

Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny [substráty
CYP3A4]
Midazolam v jednorázové dávce
Midazolam v jednorázové dávce
Ostatní benzodiazepiny triazolam, alprazolam

V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC 0- 
3,7násobek
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax  3,8násobek
Midazolam AUC 0- 
10,3násobek

I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné,
že vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace
jiných benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a
vede k prodloužení sedativního
účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus jednorázové dávce

Everolimus
[také substrát P-gP]





Cyklosporin stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin









Takrolimus jednorázové dávce


V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0- ↑ 11násobek


když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.



Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUC ↑ 70%













Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%


Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno bod 4.3

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyclosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon v jednorázové dávce

V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑ 1,7násobek
Oxykodon AUC0-
↑3,6násobek

Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných
dlouhodobě účinkujících
opiátů metabolizovaných
cestou CYP3Anutné častá monitorování
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Methadon [substrát CYP3A4]
R-methadon 31%
R-methadon 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUC ↑ 103%
Doporučuje se častá
monitorování nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá
léčiva [substráty CYP2C9]

Ibuprofen v jednorázové dávce
Diklofenak v jednorázové dávce



S-ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-ibuprofen AUC0- ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑114%
Diklofenak AUC0- ↑ 78%


Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol [inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]


Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUC ↑ 280%
Vorikonazol Cmax ↑ 15%
Vorikonazol AUC ↑ 41%

Další inhibitory protonové
pumpy, které jsou substráty
CYP2C19, mohou být
inhibovány vorikonazolem,
což může vést ke zvýšeným
plazmatickýcm hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUC ↑ 61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUC ↑ 53%
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUC ↑ 46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil jednorázová dávka, současně
podaným s naloxonem
Fentanyl dávka


V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0- ↑ 6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0- ↑
1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů
se strukturou podobnou
alfentanilu a metabolizovaných
cestou CYP3Ase rozšířené a časté sledování
respirační deprese a dalších
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Statiny [substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace statinů
biotransformovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4,
má
být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey tolbutamid, glipizid, glyburid[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné,
že vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace
derivátů sulfonylurey a
vyvolává hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykemie. Má být
zváženo snížení dávky
derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy vinkristin a vinblastin[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné,
že vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace vinka
alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
nelfinavir[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu
může být inhibován inhibitory
HIV proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy [substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se
mohou vzájemně inhibovat.
Nálezy účinků efavirenzu na
vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu
může být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
hyperkalcemieBěhem léčby vorikonazolem
a po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku
tretinoinu.
Cimetidin [nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUC ↑ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin [substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir [inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUC ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin [inhibitor CYP3A4]

Azithromycin


Vorikonazol Cmax and AUC
↔


Vorikonazol Cmax and AUC
↔

Účinek vorikonazolu
na erythromycin nebo
azithromycin není znám.

Žádná úprava dávky


Kyselina mykofenolová jednorázová dávka[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax
↔
Kyselina mykofenolová AUCt
↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon dávka[substrát CYP3A4]

Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0- ↑ 34%

Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidůpečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během
léčby
i po ukončení léčby
vorikonazolem Ranitidin [zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax and AUC
↔
Žádná úprava dávky
Flukloxacilin [induktor
CYP450]
Byla hlášena významná snížení
koncentrací vorikonazolu v
plazmě.
Pokud se souběžnému
podávání vorikonazolu s
flukloxacilinem nelze vyhnout,
je třeba sledovat potenciální
ztrátu účinnosti vorikonazolu
monitorováním hladin léčivapřičemž může být nutné dávku
vorikonazolu zvýšit.