Viramune

Viramune tablety a perorální suspenze mají srovnatelnoubiologickou dostupnost a jsou zaměnitelné
vdávkách do 200mg.
Absorpce:Nevirapin je snadno absorbován dospělých sinfekcí virem HIV-1. Absolutní biologická dostupnost u 12 zdravých dobrovolníků po
jednorázové dávce byla 93 ± 9% Vrcholové plazmatické koncentrace 2 ±0,4μg/ml jednorázové dávce 200mg. Po opakovaném podávání jevily vrcholovékoncentrace nevirapinu lineární
nárůst vdávkovém rozmezí 200 až 400mg/den. Údaje získané zliteratury vycházející zpoznatků u HIV infikovaných pacientů svědčí o tom, že v rovnovážném stavu činí Cmax5,74μg/ml 3,73μg/ml denně. Ostatní publikovaná data podporují tyto závěry. Dlouhodobá účinnost je pravděpodobnější u
pacientů, u nichž dolní hranice přesáhne 3,5μg/ml.
Distribuce:Nevirapin jelipofilní a při fyziologickém pH je vpodstatě neionizovaný. Po intravenózním
podání zdravým dospělým byl distribuční objem nevirapinu nevirapin je rozsáhle distribuován vlidském těle. Nevirapin snadno přestupuje transplacentárně a je
nalezen v mateřském mléce. Je asi ze 60% vázán na plazmatické proteiny vrozmezí plazmatických
koncentrací 1-10μg/ml. Koncentrace nevirapinu vlidském mozkomíšním moku koncentrací vplazmě; tento poměr je přibližně roven frakci nevázané na plazmatické proteiny.
Biotransformace aeliminace:Studie in vivo u člověka a in vitrostudie na humánních jaterních
mikrozomech prokázaly, že nevirapin je rozsáhle biotransformován oxidativním metabolismem
cytochromu P450na několik hydroxylovaných metabolitů. Studie in vitrona humánních jaterních
mikrozomech naznačují, že oxidativní metabolismus nevirapinu je zprostředkován primárně izoenzymy z
CYP3A rodiny cytochromu P450, ačkoliv další izoenzymy mohou hrát vedlejší roli. Vbilančně-exkreční
zátěžové studii u osmi zdravých mužských dobrovolníků byl nevirapin podáván do dosažení
rovnovážného stavu vdávce 200mg 2x denně a poté byla podána jednotlivá dávka 50mg radioaktivně
značeného 14C-nevirapinu. Znovu bylo zachyceno přibližně 91,4 ± 10,5% radioaktivní dávky, ztoho
vmoči 81,3 ± 11,1%, což značí primárně renální cestu vylučování ve srovnání se stolicí Více než 80% radioaktivní dávky v moči tvořily hydroxylované metabolity konjugované sglukuronidem.
Primární cestu biotransformace a eliminace nevirapinu u člověka tedy představuje jeho metabolizace
cytochromem P450, glukuronidace a močové vylučování glukuronidovaných metabolitů. Pouze malá část
sloučeninou; proto tedy renální vylučování hraje minimální roli veliminaci mateřské sloučeniny.
Bylo prokázáno, že nevirapin je induktorem jaterních metabolických enzymů -cytochromu P450.
Farmakokinetika autoindukce je charakterizována přibližně 1,5 -2násobným nárůstem clearance
nevirapinu vprůběhu perorálního podávání od jedné izolované dávky po podávání trvající dva až čtyři
týdny vdávce 200-400mg/den. Autoindukce též vyvolává korespondující snížení poločasu terminální
fáze nevirapinu vplazmě zpřibližně 45hodin opakovaném podávání dávek 200-400mg/den.
Porucha funkce ledvin: Farmakokinetika nevirapinu po jeho jednorázovém podání byla porovnávána
u23pacientůsmírnou závažnou renálního onemocnění, které vyžaduje léčbu dialýzou, a u 8 pacientů snormální renální funkcí
změně farmakokinetiky nevirapinu. U pacientů vkonečném stadiu renálního onemocnění léčených
dialýzou však došlo vprůběhu jednotýdenní expoziční periody k 43,5% poklesu AUC nevirapinu. Došlo
též ke kumulaci hydroxymetabolitů nevirapinu vplazmě. Výsledky naznačují, že přídatná léčba
nevirapinem dodatečnou dávkou 200mg Viramune po každé dialýze by pomohla kompenzovat vliv
dialýzy na clearance nevirapinu. U pacientů sclearance kreatininu >20ml/min není nutná úprava
dávkování nevirapinu.
Porucha funkce jater:Byla provedena studie rovnovážného stavu, která porovnávala 46 pacientů
s mírnou středně závažnou nebo závažnou uplatnitPacienti zařazení ve studii byli léčeni antiretrovirovou terapií, která obsahovala Viramune v dávce 200mg
dvakrát denně po dobu nejméně 6týdnů před odběrem vzorků k hodnocení farmakokinetiky. Medián
délky terapie byl 3,4 roku. V této studii s opakovaným podáváním se farmakokinetika nevirapinu a jeho
pěti oxidativních metabolitů neměnila.
Avšak přibližně u 15% z těchto pacientů s jaterní fibrózou byly minimální koncentrace nevirapinu vyšší
než 9 000 ng/ml měli být pečlivě sledováni, pokud jde o možné známky léčivým přípravkem navozené toxicity.
Ve studii farmakokinetiky s jednorázovým podáním dávky 200mg nevirapinu u HIV negativních pacientů
s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater pozorováno významné zvýšení plochy pod křivkou skupiny Child-Pugh B, což naznačuje, že u pacientů se zhoršující se jaterní funkcí a sascitem může hrozit
nebezpečí akumulace nevirapinu vsystémovém oběhu. Protože při opakovaném podávání nevirapin
navozuje svůj vlastní metabolismus, tato studie s podáním jednotlivé dávky nemusí odrážet dopad
poruchy funkce jater na farmakokinetiku nevirapinu při jeho opakovaném podávání Pohlaví a starší pacienti
V mezinárodní studii 2NN byla provedena podstudie populační farmakokinetiky u 1077 pacientů, mezi
kterými bylo 391 žen. U žen byla clearence nevirapinu o 13,8% nižší než u mužů. Tento rozdíl není
považován za klinicky významný. Vzhledem k tomu, že ani tělesná hmotnost ani index tělesné hmotnosti
Farmakokinetika nevirapinu u HIV-1 infikovaných dospělých pacientů nejeví změny vzávislosti navěku
specificky studováno u pacientů nad 65 let.
Pediatrická populace
Údaje týkající se farmakokinetiky nevirapinu byly odvozeny zedvou hlavních zdrojů: 48týdenní
pediatrické studie vJižní Africe antiretrovirotiky ve věku 3 měsíců až 16 let; a společné analýzy pěti protokolů skupiny pro klinické studie
u pediatrických pacientů sAIDS Farmakokinetické údaje u 33 pacientů ukázaly, že clearence nevirapinu do jisté míry stoupá se zvyšujícím se věkem vsouladu se zvyšujícím se
povrchem těla. Při dávkování nevirapinu 150mg/m2 2x denně metodami.
Společná analýza protokolů skupiny pro klinické studie u pediatrických pacientů sAIDS 245, 356, 366, 377 a 403 vzala v úvahu pro hodnocení pediatrických pacientů mladších 3 měsíců zařazených do těchto PACTG studií. Pozorované plazmatické koncentrace nevirapinu byly vrozmezí
koncentrací pozorovaných u dospělých a zbytku pediatrické populace, ale byly více varabilní mezi
pacienty, zejména ve druhém měsíci života.