Vimetso

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BD
Mechanismus účinku
Vimetso obsahuje dvě antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo
ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem 2. typu: vildagliptin, který patří do skupiny
stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů. Vildagliptin,
člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem enzymu
dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní glukosy
v játrech.

Farmakodynamické účinky
Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like-peptid-1, peptid podobný glukagonu 1) a GIP (glukoso-
dependentní inzulinotropní polypeptid).


Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po jídle.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk
ke glukose s výsledným zlepšením sekrece glukoso-dependentního insulinu. Léčba vildagliptinem 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinsulinu a insulinu a měření citlivosti funkce
beta buněk na opakované potravinové toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií)
vildagliptin nestimuluje sekreci insulinu ani nesnižuje hladiny glukosy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukose
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukosy.

Větší zvýšení poměru insulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukosy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak i postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci insulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na insulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukosy
v periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukosy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukosových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na jeho vliv na glykemii.
To bylo u terapeutických dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů.

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukosy v krvi u pacientů s diabetem mellitem typu 2. Analýza výsledků
u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- signifikantní snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem mellitem
ve skupině pacientů s metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů za rok) ve srovnání se samotnou
dietou (43,3 příhod/1000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti kombinovaným skupinám léčeným
monoterapií derivátem sulfonylmočoviny nebo insulinem (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok),
p=0,0034;
- signifikantní snížení absolutního rizika mortality související s diabetem mellitem: metformin 7,příhod/1 000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientů a rok, p=0,017;
- signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientů
a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti kombinovaným
skupinám léčeným monoterapií derivátem sulfonylmočoviny nebo insulinem 18,9 příhod/000 pacientů a rok (p=0,021);
- signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů
a rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dodatečnému statisticky signifikantnímu snížení průměru
HbA1c ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami - 0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a - 1,1 %

po dávce vildagliptinu 100 mg). Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7 % oproti
výchozí hodnotě byl statisticky signifikantně vyšší v obou skupinách léčených vildagliptinem plus
metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin plus placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou
denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2 020 mg).
Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo - 0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu
a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon přidaný k metforminu
byl pozorován průměrný přírůstek tělesné hmotnosti + 1,9 kg ve srovnání s + 0,3 kg u pacientů, kteří
užívali vildagliptin souběžně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a - 0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla - 0,2 kg oproti + 1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou
s glimepiridem (16,2 %). V době hodnocení při ukončení studie (po 2 letech) byl HbA1c v obou
léčebných skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu
hypoglykemií přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a - 0,85 % při přidání
gliklazidu k metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-
inferiority (95% CI -0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla + 0,1 kg
v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o + 1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu
s metforminem (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg
dvakrát denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů.
Vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg dvakrát denně snížily HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin
50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin
50 mg dvakrát denně o -1,09 % z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u
pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci
s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci
s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem
korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s
diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(N=998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N=1 003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke
statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu
po dobu 5-letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční
léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů
(62,1%) v následné léčebné skupině.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se
stabilní dávkou bazálního insulinu nebo kombinovaného insulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek),

při souběžném užívání metforminu (n=276) nebo bez souběžného užívání metforminu (n=173).
Vildagliptin v kombinaci s insulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové
populaci bylo placebem korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty
HbA1c 8,8 %. V podskupinách léčených insulinem se souběžným užíváním metforminu bylo placebem
korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené insulinem bez souběžného užívání
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie
v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % ve skupině s placebem. U pacientů
užívajících vildagliptin nebyl pozorován žádný přírůstek tělesné hmotnosti (+ 0,2 kg), zatímco u
pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek tělesné hmotnosti (- 0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně
kompenzován insulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka insulinu 80 IU/den), bylo
průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k insulinu statisticky
významně větší než u kombinace placeba s insulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem (22,9 %) než ve skupině s placebem (22,9 % oproti
29,6 %).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala,
že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE
- Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody
nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní
komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE
se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů
léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení
rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání
vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem
mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).