Vildagliptin auxilto

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH
Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.

Mechanismus účinku
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních
hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukózo- dependentní
insulinotropní polypeptid) nalačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50 - mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-
β (Homeostasis Model Assessment - β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce beta


buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s
výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového
hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost
Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně
nebo 100 mg jednou denně. Více než 5 000 mužů a 4 000 žen dostávalo vildagliptin 50 mg jednou denně
nebo 100 mg denně. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo mg denně, bylo starších ≥ 65 roků. V těchto studiích byl vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům
s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně
upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v
kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey a thiazolidindionem. Toto bylo hodnoceno klinicky
relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 2).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.

V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí
hodnotu HbA1c o -1 % proti -1,6 % metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo statisticky
významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s
rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s vildagliptinem a -1,48 % pro
rosiglitazon u pacientů při výchozí průměrné hodnotě HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali
rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří
dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů byla
nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % proti 4,1 % vzájemně).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u gliklazidu, ze
střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority. Vildagliptin byl
asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k
metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s
metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů,


kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka:
894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c 7,3 %.
Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou
glimepiridu (16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci
gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-
inferiority (95 % CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v
porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů
hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do dávky mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg
dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,%, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % ze střední
výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl
vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii
byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u 515 pacientů
s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N = 294) nebo těžkou poruchou funkce ledvin
(N = 221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 % pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulínem (průměrná denní dávka 56 jednotek a
51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin
významně snižoval HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,9 %.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1c, v porovnání s
placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,7 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci s metforminem (≥1 500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s
metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem
korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka jednotek), při současném užívání metforminu (N = 276) nebo bez současného užívání metforminu (N =
173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové
populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty
HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem
korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání


metfominu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie
v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % v placebo skupině. U pacientů
užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů
užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím způsobem
kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo
průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu
významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší
u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem typu
a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu 50 mg
dvakrát denně (N = 128) v porovnání s placebem (N = 126) na ejekční frakci levé komory (LVEF).
Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením předcházejícího
městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů
se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc srdečních příhod v
porovnání s placebem. Při počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena rovnováha
upřednostňující placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry. Vildagliptin
významně snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z průměrné výchozí hodnoty 7,8 % v
týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem nižší (rozdíl 0,3 %),
ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n = 44). Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl
4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s
diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem (N = 998)
oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném kombinací s
vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N = 1 003) u nově diagnostikovaných pacientů s diabetem
typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a klinicky
významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“ (hodnota HbA1c ≥
7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu 2 po dobu 5-letého trvání
studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥
7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů (62,1%) v následné léčebné
skupině.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických
studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice
50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba
vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný
cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse
Cardiovascular Events), včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z
kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo
[Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem.
Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR).
Potvrzené příhody srdečního selhání definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově
vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %)
pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95 % CI 0,68-1,70).




Tabulka 2: Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie s
monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie monoterapie
kontrolovaná placebem
Průměrná
výchozí
hodnota u
HbA1c (%)
Průměr změn
od výchozí
hodnoty u
HbA1c (%) v
týdnu 24
Placebem- korigované
průměrné změny u HbA1c
(%) v týdnu 24 (95%CI)
Studie 2301: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N = 90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N = 79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 srovnání proti placebu
Studie s kombinovanou léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin (N = 143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepiridin (N = 132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ pioglitazon (N = 136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin + glimepirid
(N = 152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 srovnání proti placebu +komparátor

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu 2 (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).