PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vemlidy 25 mg potahované tablety.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím
tenofovirum alafenamidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 95 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žlutá kulatá potahovaná tableta o průměru 8 mm, na jedné straně tablety vyraženo „GSI“ a na druhé
straně „25“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vemlidy je indikován k léčbě chronické hepatitidy B pacientů ve věku 6 let a více s tělesnou hmotností alespoň 25 kg
4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou CHB.

Dávkování

Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku 6 let a více s tělesnou hmotností alespoň 25 kg: jedna tableta
jednou denně.

Přerušení léčby
O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech
• U HbeAg-pozitivních pacientů bez cirhózy se má léčba podávat minimálně 6–12 měsíců po
potvrzení sérokonverze HBe sérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti pravidelné přehodnocení pro detekci virologického relapsu.

• U HBeAg-negativních pacientů bez cirhózy má být léčba podávána minimálně do sérokonverze
HBs nebo do ztráty účinnosti. V případě prodloužené léčby po dobu delší než 2 roky se
doporučuje pravidelné přehodnocení, aby se potvrdilo, že pokračování zvolené léčby je pro
pacienta ještě vhodné.

Vynechaná dávka
Pokud pacient vynechá dávku a uplynulo méně než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle
užíván, má co nejdříve užít tento léčivý přípravek a vrátit se k normálnímu dávkovacímu rozvrhu.

Pokud uplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému dávkovacímu rozvrhu.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití léčivého přípravku, má užít další tabletu. Jestliže pacient
zvrací za více než 1 hodinu po užití léčivého přípravku, není nutné, aby užil další tabletu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávkování tohoto léčivého přípravku bod 5.2
Porucha funkce ledvin
U dospělých nebo dospívajících odhadovanou clearance kreatininu na hemodialýze, není nutná úprava dávkování tohoto léčivého přípravku.

Ve dnech hemodialýzy se má tento léčivý přípravek podávat až po ukončení hemodialýzy bod 5.2
Neexistují žádná doporučení pro dávkování u pacientů s CrCl < 15 ml/min, kteří nejsou na
hemodialýze
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné učinit doporučení ohledně dávkování
u dětí s poruchou funkce ledvin ve věku do 12 let a s tělesnou hmotností méně než 35 kg.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování tohoto léčivého přípravku body 4.4 a 5.2
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Vemlidy u dětí ve věku do 6 let nebo s tělesnou hmotností < 25 kg
nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání. Potahované tablety přípravku Vemlidy se užívají s jídlem
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přenos viru hepatitidy B
Pacienti musí být informováni, že tento léčivý přípravek nezabraňuje riziku přenosu HBV na jiné
osoby pohlavním stykem nebo kontaktem s kontaminovanou krví. I nadále musí být dodržována
příslušná opatření.

Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater

Jsou dostupné omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-alafenamidu u pacientů
infikovaných HBV s dekompenzovaným onemocněním jater, kteří mají Child Pugh Turcotte skóre > 9 nežádoucích účinků. Hepatobiliární a renální parametry mají být u této populace pacientů pečlivě
monitorovány

Exacerbace hepatitidy

Exacerbace během léčby
Spontánní exacerbace CHB jsou relativně časté a vyznačují se přechodným zvýšením sérové hladiny
alaninaminotransferázy zvýšení sérové hladiny ALT. U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla není toto
zvýšení sérové hladiny ALT spojeno se zvýšením koncentrace sérového bilirubinu nebo
dekompenzací jaterního onemocnění. Pacienti s cirhózou mohou mít vyšší riziko dekompenzace
jaterního onemocnění po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Exacerbace po přerušení léčby
Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili léčbu CHB, obvykle v
souvislosti se zvýšením hladiny HBV DNA v plazmě. Ve většině případů dojde ke spontánnímu
vymizení, ale po ukončení léčby CHB se mohou objevit závažné exacerbace, včetně fatálních případů.
Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky a laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od
přerušení léčby CHB. V případě potřeby je možné znovu zahájit léčbu CHB.

U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože
exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jaterního onemocnění.
Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažné a někdy i fatální u pacientů
s dekompenzovaným jaterním onemocněním.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s clearance kreatininu < 30 ml/min
Použití tenofovir-alafenamidu jednou denně u pacientů s CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min vychází
z údajů z 96. týdne týkajících se účinnosti a bezpečnosti při převodu z jiného antivirového režimu na
tenofovir-alafenamid v otevřené klinické studii s virologicky suprimovanými pacienty s infekcí HBV
s CrCl < 15 ml/min dlouhodobě léčených hemodialýzou jsou dostupné velmi omezené údaje body 4.8, 5.1 a 5.2
Použití tohoto léčivého přípravku se nedoporučuje u pacientů s CrCl < 15 ml/min, kteří nejsou na
hemodialýze
Nefrotoxicita

Po uvedení na trh byly u přípravků obsahujících tenofovir-alafenamid hlášeny případy poruchy funkce
ledvin, včetně akutního renálního selhání a proximální renální tubulopatie. Možné riziko nefrotoxicity
vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování tenofovir-
alafenamidu nelze vyloučit
Doporučuje se, aby byla u všech pacientů před léčbou nebo při zahájení této léčby vyhodnocena
funkce ledvin a aby byla u všech pacientů dle klinické potřeby sledována také v průběhu léčby. Pokud
u pacienta dojde ke klinicky významnému zhoršení funkce ledvin nebo se vyskytnou příznaky
proximální renální tubulopatie, je nutné zvážit přerušení léčby tímto léčivým přípravkem.

Pacienti souběžně infikovaní HBV a virem hepatitidy C nebo D

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-alafenamidu u pacientů souběžně infikovaných virem
hepatitidy C léčbu HCV

Pacienti s HBV a souběžně infikovaní virem lidské imunodeficience
Testování na protilátky proti HIV má být nabídnuto všem pacientům infikovaným HBV, jejichž stav
HIV-1 infekce není před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem znám. U pacientů souběžně
infikovaných HBV a HIV, má být přípravek Vemlidy podáván současně s dalšími antiretrovirotiky,
aby bylo zajištěno, že pacient bude léčen režimem vhodným pro léčbu HIV
Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Tento léčivý přípravek nemá být podáván současně s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
alafenamid, tenofovir-disoproxil nebo adefovir-dipivoxil.

Není doporučeno současné podávání této léčby s určitými typy antikonvulziv oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoinrifapentinsnižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu.

Současné podávání této léčby se silnými inhibitory P-glykoproteinu může zvyšovat plazmatickou koncentraci tenofovir-alafenamidu. Současné podávání není doporučeno.

Pediatrická populace

U některých pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří
dostávali tenofovir-alafenamid po dobu 48 týdnů hustoty kosti, včetně rizika zlomenin, jsou nejisté. K rozhodnutí o vhodném monitorování během léčby se
doporučuje multidisciplinární přístup.

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Tento léčivý přípravek nemá být současně podáván s léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-
disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo adefovir-dipivoxil.

Léčivé přípravky, které mohou ovlivnit tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid je transportován P glykoproteinem prsu induktory P-gp snižují plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku
přípravku Vemlidy. Současné podávání takových léčivých přípravků s tenofovir-alafenamidem se
nedoporučuje.

Současné podávání tenofovir-alafenamidu s přípravky, které inhibují P-gp a BCRP, může zvyšovat
plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu. Nedoporučuje se současné podávání silných
inhibitorů P-gp s tenofovir-alafenamidem.


Tenofovir-alafenamid je substrátem OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribuce tenofovir-alafenamidu
v těle může být ovlivněna aktivitou OATP1B1 a/nebo OATP1B3.

Účinek tenofovir-alafenamidu na další léčivé přípravky

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo
CYP2D6 in vitro. Není inhibitorem nebo induktorem CYP3A in vivo.

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem humánní uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy
Interakce mezi složkami přípravku Vemlidy a možnými současně podávanými léčivými přípravky
jsou uvedeny v tabulce 1 jednorázová dávka, jednou dennětenofovir-alafenamidem nebo se jedná o možné lékové interakce, ke kterým může dojít s přípravkem
Vemlidy.

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Vemlidy a jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle 
terapeutických oblastí
Účinky na hladiny
léčivého přípravku.a,b
Průměrný poměr spolehlivosti'RSRUXþHQtSRGiYiQtANTIKONVULZIVA
Karbamazepin
denně
Tenofovir-alafenamidc
dávkaTenofovir-alafenamid
Ļ Cmax 0,43 ↓ AUC 0,45
Tenofovir
↓ Cmax 0,70 ↔ AUC 0,77 Současné podávání se nedoporučuje. 
Oxkarbazepin 
䘀 
Interakce nebyla studována. 
Očekává se:
↓ Tenofovir-alafenamid
Současné podávání se nedoporučuje.
Fenytoin Interakce nebyla studována.
2þHNiYi↓ Tenofovir-alafenamid
Současné podávání se nedoporučuje.
Midazolamd
jednorázová dávka
Tenofovir-alafenamidc
denněMidazolam
ļ Cmax 1,02 ↔ AUC 1,13 Není nutná úprava dávky midazolamu
intravenózněMidazolam搀 
⠱jednorázová dávka
Tenofovir-alafenamidc
denněMidazolam
ļ Cmax 0,99 ↔ AUC 1,08
Léčivý přípravek podle
terapeutických oblastí
Účinky na hladiny
léčivého přípravku.a,b
Průměrný poměr spolehlivosti'RSRUXþHQtSRGiYiQtANTIDEPRESIVA
Sertralin
dávka
Tenofovir-alafenamide
denněTenofovir-alafenamid
↔ Cmax 1,00 ↔ AUC 0,96
Tenofovir
↔ Cmax 1,10 ↔ AUC 1,02 ↔ C浩Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo sertralinu.
Sertralin
dávka
Tenofovir-alafenamide
denněSertralin
ļ Cmax 1,14 ↔ AUC 0,93 ANTIMYKOTIKA
Itrakonazol 
Ketokonazol
Interakce nebyla studována. 
Očekává se:
↑ Tenofovir-alafenamid
Současné podávání se nedoporučuje.
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicin
Rifapentin
Interakce nebyla studována. 
Očekává se:
↓ Tenofovir-alafenamid
Současné podávání se nedoporučuje.
Rifabutin Interakce nebyla studována.
2þHNiYi↓ Tenofovir-alafenamid
Současné podávání se nedoporučuje.
LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY PROTI VIRU HEPATITIDY C
Sofosbuvir jednou denněInterakce nebyla studována. 
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ GSpřípravku Vemlidy nebo sofosbuviru.
Ledipasvir/sofosbuvir
jednou denně
Tenofovir-alafenamidf
denněLedipasvir
↔ Cmax 1,01 ↔ AUC 1,02 ↔ Cmin 1,02
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,96 ↔ AUC 1,05
GS-331007g
↔ Cmax 1,08 ↔ AUC 1,08 ↔ Cmin 1,10
Tenofovir-alafenamid
↔ Cmax 1,03 ↔ AUC 1,32
Tenofovir
↑ Cmax 1,62 ↑ AUC 1,75 ↑ C浩Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo
ledipasviru/sofosbuviru.

Léčivý přípravek podle
terapeutických oblastí
Účinky na hladiny
léčivého přípravku.a,b
Průměrný poměr spolehlivosti'RSRUXþHQtSRGiYiQtSofosbuvir/velpatasvir
jednou denněInterakce nebyla studována. 
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ GS-↔ Velpatasvir
↑ TenofovirNevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo
sofosbuviru/velpatasviru.
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg + 100 mgi perorálně,
jednou denně
Tenofovir-alafenamidf
denněSofosbuvir
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 1,01
GS-331007g
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 1,04
Velpatasvir
↔ Cmax 1,05 ↔ AUC 1,01 ↔ Cmin 1,01
Voxilaprevir
↔ Cmax 0,96 ↔ AUC 0,94 ↔ Cmin 1,02
Tenofovir-alafenamid
↑ Cmax 1,32 ↑ AUC 1Ⰰ㔲Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru.
HIV ANTIRETROVIROTIKA – INHIBITORY PROTEÁZY  
Atazanavir/kobicistat 
jednou denně
Tenofovir-alafenamidc
denněTenofovir-alafenamid
↑ Cmax 1,80 ↑ AUC 1,75
Tenofovir
↑ Cmax 3,16 ↑ AUC 3,47 ↑ Cmin 3,73
Atazanavir
↔ Cmax 0,98 ↔ AUC 1,06 ↔ Cmin 1,18
Kobicistat
↔ Cmax 0,96 ↔ AUC 1,05 ↑ C浩Současné podávání se nedoporučuje. 
Atazanavir/ritonavir 
jednou denně
Tenofovir-alafenamidc
dávkaTenofovir-alafenamid
↑ Cmax 1,77 ↑ AUC 1,91
Tenofovir
↑ Cmax 2,12 ↑ AUC 2,62
Atazanavir
↔ Cmax 0,98 ↔ AUC 0,99 ↔ C浩Současné podávání se nedoporučuje. 

Léčivý přípravek podle
terapeutických oblastí
Účinky na hladiny
léčivého přípravku.a,b
Průměrný poměr spolehlivosti'RSRUXþHQtSRGiYiQtDarunavir/kobicistat
jednou denně
Tenofovir-alafenamidc
denněTenofovir-alafenamid
↔ Cmax 0,93 ↔ AUC 0,98
Tenofovir
↑ Cmax 3,16 ↑ AUC 3,24 ↑ Cmin 3,21
Darunavir
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 0,99 ↔ Cmin 0,97
Kobicistat
↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,09 ↔ C浩Současné podávání se nedoporučuje. 
jednou denně
Tenofovir-alafenamidc
dávkaTenofovir-alafenamid
↑ Cmax 1,42 ↔ AUC 1,06
Tenofovir
↑ Cmax 2,42 ↑ AUC 2,05
Darunavir
↔ Cmax 0,99 ↔ AUC 1,01 ↔ C浩Současné podávání se nedoporučuje. 
䰀jednou denně
Tenofovir-alafenamidc
dávkaTenofovir-alafenamid
↑ Cmax 2,19 ↑ AUC 1,47
Tenofovir
↑ Cmax 3,75 ↑ AUC 4,16
Lopinavir
↔ Cmax 1,00 ↔ AUC 1,00 ↔ C浩Současné podávání se nedoporučuje. 
吀Očekává se:
↓ Tenofovir-alafenamid
Současné podávání se nedoporučuje.

Léčivý přípravek podle
terapeutických oblastí
Účinky na hladiny
léčivého přípravku.a,b
Průměrný poměr spolehlivosti'RSRUXþHQtSRGiYiQtHIV ANTIRETROVIROTIKA – INHIBITORY INTEGRÁZY
Dolutegravir
denně
Tenofovir-alafenamidc
dávkaTenofovir-alafenamid
↑ Cmax 1,24 ↑ AUC 1,19
Tenofovir
↔ Cmax 1,10 ↑ AUC 1,25
Dolutegravir
↔ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,02 ↔ C浩Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo dolutegraviru.
RaltegravirOčekává se:
↔ Tenofovir-alafenamid
↔ Raltegravir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo raltegraviru.
HIV ANTIRETROVIROTIKA – NENUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY 
Efavirenz  
denně
Tenofovir-alafenamidh
denněTenofovir-alafenamid
↓ Cmax 0,78 ↔ AUC 0,86
Tenofovir
↓ Cmax 0,75 ↔ AUC 0,80 ↔ Cmin 0,82
Očekává se:
↔ Efavirenz
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo efavirenzu.
NevirapinOčekává se:
↔ Tenofovir-alafenamid
↔ Nevirapin 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo nevirapinu.
Rilpivirin  
⠀denně
Tenofovir-alafenamid
denněTenofovir-alafenamid
↔ Cmax 1,01 ↔ AUC 1,01
Tenofovir
↔ Cmax 1,13 ↔ AUC 1,11 ↔ Cmin 1,18
Rilpivirin
↔ Cmax 0,93 ↔ AUC 1,01 ↔ C浩Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo rilpivirinu.
HIV ANTIRETROVIROTIKA – ANTAGONISTÉ RECEPTORU CCRMaravirokOčekává se:
↔ Tenofovir-alafenamid
↔ Maravirok 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo maraviroku.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY 
Třezalka tečkovaná
Interakce nebyla studována.
2þHNiYi↓ Tenofovir-alafenamid
Současné podávání se nedoporučuje.

Léčivý přípravek podle
terapeutických oblastí
Účinky na hladiny
léčivého přípravku.a,b
Průměrný poměr spolehlivosti'RSRUXþHQtSRGiYiQtPERORÁLNÍ ANTIKONCEPČNÍ PŘÍPRAVKY
Norgestimát
perorálně, jednou denně
Ethinylestradiol
jednou denně
Tenofovir-alafenamidc
denněNorelgestromin
↔ Cmax 1,17 ↔ AUC 1,12 ↔ Cmin 1,16
Norgestrel
↔ Cmax 1,10 ↔ AUC 1,09 ↔ Cmin 1,11
Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,22 ↔ AUC 1,11 ↔ C浩Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vemlidy nebo
norgestimatu/ethinylestradiolu.
a Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
b Hranice účinnosti v intervalu 70 % – 143 %.
c Studie vedená s použitím tablet s fixní kombinací emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu.
d Senzitivní substrát CYP3A4.
e Studie vedená s použitím tablet s fixní kombinací elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu.
f Studie vedená s použitím tablet s fixní kombinací emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-alafenamidu.
g Hlavní cirkulující nukleosidový metabolit sofosbuviru.
h Studie vedená s 40 mg tenofovir-alafenamidu a 200 mg emtricitabinu.
i Studie prováděná s dodatečným voxilaprevirem 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru, které se očekávají u pacientů
infikovaných HCV.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen vystavených tenofovir-alafenamidu nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální
toxicitu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3
Podávání tenofovir-alafenamidu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Na základě publikovaných údajů jsou u žen, jimž je podáván tenofovir-alafenamid, tenofovir-
alafenamid a tenofovir vylučovány do lidského mléka v nízkých koncentracích. Informace o účincích
tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit; tenofovir-alafenamid se během kojení nemá
podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku tenofovir-alafenamidu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-alafenamidu na fertilitu.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vemlidy může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je nutno
informovat, že při léčbě tenofovir-alafenamidem byly hlášeny závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z údajů klinických studií a dat po uvedení přípravku na trh. Ze
sdružených bezpečnostních dat ze 2 kontrolovaných studií fáze 3 byly bolest hlavy původní zaslepené léčbě až do 144. týdne, nebo byli léčeni tenofovir-alafenamidem v otevřené fázi
studie.

Bezpečnostní profil tenofovir-alafenamidu byl podobný u virologicky suprimovaných pacientů
přecházejících z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid ve studii 108, studii 110 a
v kontrolované studii fáze 3 GS-US-320-4018 z tenofovir-disoproxilu byly zjištěny změny v laboratorním vyšetření lipidů
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u tenofovir-alafenamidu u pacientů s CHB Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence na základě analýzy z 96.
týdne. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté časté
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u tenofovir-alafenamidu

Třída orgánového systému
FrekvencePoruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závratě
Gastrointestinální poruchy
Časté Průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální distenze, flatulence
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšené hodnoty ALT
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Vyrážka, pruritus
Méně časté Angioedém1, urtikariePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Únava
Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků s obsahem tenofovir-alafenamidu po uvedení na trh.

V otevřené studii fáze 2 převedení z jiného antivirového režimu na tenofovir-alafenamid u virologicky suprimovaných
pacientů infikovaných HBV byla u celkového cholesterolu na lačno, přímého lipoproteinu o nízké
hustotě hodnot z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin
se změnami pozorovanými ve studiích 108 a 110. Malá snížení mediánu hodnot celkového
cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů byla pozorována u pacientů s ESRD na hemodialýze
v části A, kohorta 2, zatímco u HDL byla pozorována malá zvýšení mediánu hodnot z výchozího stavu
do 96. týdne. Změna mediánu
cholesterolu k HDL cholesterolu byla 0,1 poruchou funkce ledvin, -0,4 u pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater.

Metabolické parametry
Během léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi.

Zvláštní populace

Ve studii 4035 s virologicky suprimovanými pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce
ledvin v terminálním stadiu onemocnění ledvin podle Child-Pughovy klasifikace při screeningu nebo v anamnéze; část B, n = 31z jiného antivirového režimu na tenofovir-alafenamid, nebyly zjištěny až do 96. týdne žádné další
nežádoucí účinky tenofovir-alafenamidu.

Pediatrická populace

Bezpečnost tenofovir-alafenamidu byla hodnocena u 88 pacientů infikovaných HBV, dosud
neléčených i již léčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností
≥ 35 kg < 12 let s tělesnou hmotností ≥ 25 kg n = 6GS-US-320-1092 nezaslepené podávání tenofovir-alafenamidu. Bezpečnostní profil tenofovir-alafenamidu
u pediatrických pacientů byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Snížení kostní
hustoty ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří dostávali tenofovir-alafenamid po
dobu až 48 týdnů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity
Léčba předávkování tenofovir-alafenamidem zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně
monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta.

Tenofovir lze účinně odstranit hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo,
zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy; ATC kód: J05AF13.


Mechanismus účinku

Tenofovir-alafenamid je fosfonoamidátové proléčivo tenofoviru monofosfátuprostřednictvím jaterních transportérů OATP1B1 a OATP1B3. Tenofovir-alafenamid je primárně
hydrolyzován na tenofovir působením karboxylesterázy 1 v primárních hepatocytech. Intracelulární
tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-
difosfát inhibuje replikaci HBV integrací do virové DNA působením HBV reverzní transkriptázy, což
vede k ukončení řetězce DNA.

Tenofovir působí specificky proti HBV a HIV savčích DNA-polymeráz, které zahrnují mitochondriální DNA polymerázu γ a podle několika analýz
zahrnujících mitochondriální DNA analýzy není žádný důkaz mitochondriální toxicity in vitro.

Antivirová aktivita

Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena u buněk HepG2 proti panelu klinických
izolátů HBV představujících genotypy A-H. Hodnoty EC50 alafenamid se pohybovaly od 34,7 do 134,4 nM s celkovou průměrnou EC50 86,6 nM. CC
Rezistence

U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem byla provedena sekvenční analýza na párových izolátech
HBV na začátku a během léčby u pacientů, kteří měli buď virologický průlom návštěvy s HBV DNA ≥ 69 IU/ml po < 69 IU/ml nebo zvýšení HBV DNA 1,0 log10 nebo vyšší HBV
DNA od nejnižší hodnotypři předčasném přerušení ve 24. týdnu nebo později.

Ve sdružené analýze u pacientů léčených tenofovir-alafenamidem ve studii 108 a studii 110 ve 48.
týdnu rezistencí na tenofovir-alafenamid u těchto izolátů
U virologicky suprimovaných pacientů léčených tenofovir-alafenamidem došlo během léčby ve studii
4018 u jednoho pacienta ze skupiny s tenofovir-alafenamidem/tenofovir-alafenamidem po převedení z
léčby tenofovir-disoproxilem během 96 týdnů léčby tenofovir-alafenamidem k virologickému „blipu“
disoproxilem/tenofovir-alafenamidem k virologickému průlomu. Během 96 týdnů léčby nebyly
detekovány žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid nebo
tenofovir-disoproxil.

V pediatrické studii 1092 se ve 24. týdnu 30 pacientů ve věku od 12 do < 18 let a 9 pacientů ve věku
od 6 do < 12 let, jimž byl podáván tenofovir-alafenamid, kvalifikovalo do analýzy rezistence. Až do
24 týdnů léčby nebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na
tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu se do analýzy rezistence kvalifikovalo 31 pacientů ve věku od
12 do < 18 let a 12 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s placebem byly ve 24. týdnu převedeny do skupiny s tenofovir-alafenamidemnebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid.

Zkřížená rezistence
Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena proti panelu izolátů obsahujících mutace
nukleotidových/nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v buňkách HepG2. HBV izoláty
exprimující rtV173L, rtL180M a rtM204V/I substituce související s rezistencí na lamivudin zůstaly
citlivé na tenofovir-alafenamid rtM204V plus rtT184G, rtS202G nebo rtM250V substituce související s rezistencí na entekavir zůstaly
citlivé na tenofovir-alafenamid. Izoláty HBV exprimující jednotlivé substituce rtA181T, rtA181V,
nebo rtN236T související s rezistencí na adefovir zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid; avšak izolát

HBV exprimující rtA181V plus rtN236T měl sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid změna EC50
Klinické údaje

Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u pacientů s CHB je založena na 48týdenních a
96týdenních datech ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou,
studie 108 a studie 110. Bezpečnost tenofovir-alafenamidu rovněž podporují sdružená data od
pacientů ve studiích 108 a 110, kteří zůstali v zaslepené fázi studie od 96. týdne do 144. týdne a dále
od pacientů v otevřené fázi studií 108 a 110 od 96. týdne do 144. týdne tenofovir-alafenamidem; n = 180 bylo v 96. týdnu převedeno z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-
alafenamid
Ve studii 108 byli randomizováni HBeAg-negativní a dříve léčení pacienti s kompenzovanou funkcí
jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem disoproxilem Asiaté, 25 % byli běloši a 2 % a D, v uvedeném pořadí. 21 % bylo dříve léčeno zahrnujících entekavir Při výchozím stavu byla průměrná plazmatická hladina HBV DNA 5,8 log10 IU/ml, průměrná hladina
ALT v séru byla 94 U/l a 9 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Ve studii 110 byli randomizováni HBeAg-pozitivní, dosud neléčení a dříve léčení pacienti s
kompenzovanou funkcí jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem denně nebo tenofovir-disoproxilem byli muži, 82 % byli Asiaté, 17 % byli běloši a < 1 % měli HBV genotypu B, C a D, v uvedeném pořadí. 26 % bylo dříve léčeno perorálními antivirotiky, zahrnujícími adenovir telbivudin průměrná plazmatická hladina HBV DNA 7,6 log10 IU/ml, průměrná hladina ALT v séru byla 120 U/l
a 7 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Primární cílový ukazatel účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů s plazmatickými hladinami HBV
DNA pod 29 IU/ml ve 48. týdnu. Tenofovir-alafenamid splnil kritéria non-inferiority v dosažení
HBV DNA nižší než 29 IU/ml při porovnání s tenofovir-disoproxilem. Výsledky léčby ve studii 108 a
studii 110 do týdne 48 jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4.


Tabulka 3: Parametry účinnosti na základě HBV DNA v 48. týdnua

Studie 108 TAF 
⠀TDF 
⠀TAF 
⠀TDF 
⠀HBV DNA < 29 IU/ml 94 % 93RozdílHBV DNA ≥ 29 IU/ml 2 % 3Výchozí HBV DNA
< 7 log10 IU/ml
≥
96 % 85 
96 % N/A N/A
Výchozí HBV DNA
< 8 log10 IU/ml
≥N/A N/A

82 % 43 
82 % 51 % Dosud bez nukleosidůc 
Zkušenosti s nukleosidy
94 % 93939368507057Žádná virologická data
v 48. týdnu 4 % 4 % 5 % 3 %
Ukončení podávánípřípravku v důsledku
nedostatečné účinnosti
 0 < 1 % Ukončení podávání hodnoceného
přípravku v důsledku
nežádoucích účinků nebo úmrtí
% 1 % 1 % 1 %
Ukončení podávánípřípravku zChybějící údaje z tohoto
časového období při podávání
hodnoceného přípravku 
TDF = tenofovir-disoproxil
TAF = tenofovir-alafenamid
a Chybí = selhání léčby
b Upravené podle kategorie počáteční plazmatické HBV DNA a stavu perorální antivirové léčby.
c Dosud neléčení pacienti dostávali < 12 týdnů perorální antivirovou léčbu některým nukleosidovým nebo nukleotidovým
analogem, včetně tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-alafenamidu.
d Patří sem pacienti, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucí příhodě účinnosti či ztrátě účinnosti, např. odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování, atd.

Tabulka 4: Dodatečné parametry účinnosti v týdnu 48a

Studie 108 TAF 
⠀TDF 
⠀TAF 
⠀TDF 
⠀ALT
NormalizaceNormalizaceSérologie
Ztráta / sérokonverze搀TDF = tenofovir-disoproxil
TAF = tenofovir-alafenamid
a Chybí = selhání léčby
b Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad horním limitem normálních
hodnot ≤ 43 U/l pro muže ve věku 18 až < 69 let a ≤ 35 U/l pro muže ≥ 69 let; ≤ 34 U/l pro ženy 18 až < 69 let a ≤ 32 U/l pro
ženy ≥ 69 let.
c Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD
stavu.
d Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu negativním nálezem protilátek

Zkušenosti po 48 týdnech ve studii 108 a studii V 96. týdnu byla virová suprese a rovněž biochemická a sérologická odpověď udržena při trvalé léčbě
tenofovir-alafenamidem
Tabulka 5: HBV DNA a další parametry účinnosti v 96. týdnua

Studie 108 TAF
TDF
TAF
TDF
HBV DNA < 29 IU/ml 90Výchozí HBV DNA
< 7 log10 IU/ml
≥
90 % 91 %  
㤱92 % N/A N/A
Výchozí HBV DNA
< 8 log10 IU/ml
≥N/A N/A

84 % 60 
81 % 68Dosud bez nukleosidůZkušenosti s nukleosidy
90908775677572ALT
Normalizace ALT Normalizace ALT
81 %
50 
71 %
40 
75 %
52 %

68 %
42 %
Sérologie
Ztráta/sérokonverze HBeAgZtráta/sérokonverze HBeAb N/A = neuplatňuje se
TDF = tenofovir-disoproxil
TAF = tenofovir-alafenamid
a Chybí = selhání léčby
b Dosud neléčení pacienti dostávali < 12 týdnů perorální antivirovou léčbu některým nukleosidovým nebo nukleotidovým
analogem, včetně tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-alafenamidu.
c Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN rozsahu centrální laboratoře
při vstupu do studie. ULN pro ALT centrální laboratoře jsou následující: ≤ 43 U/l pro muže ve věku 18 až < 69 let a
≤ 35 U/l pro muže ≥ 69 let; ≤ 34 U/l pro ženy 18 až < 69 let a ≤ 32 U/l pro ženy ≥ 69 let.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD z roku
2016 e Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu negativním nálezem protilátek
Změny parametrů kostní hustoty ve studii 108 a studii V obou studiích souvisel tenofovir-alafenamid s nižším průměrným procentním snížením BMD měření pomocí analýzy provedené duální rentgenovou absorpciometrií [DXA] celkového
proximálního femuru a lumbální páteře
U pacientů, kteří pokračovali v zaslepené léčbě po 96. týdnu, byla průměrná procentuální změna BMD
v každé skupině ve 144. týdnu podobná změně v 96. týdnu. V otevřené fázi obou studií průměrná
procentuální změna BMD od 96. týdne do 144. týdne u pacientů, kteří pokračovali v léčbě tenofovir-
alafenamidem, činila +0,4 % v lumbální páteři a -0,3 % u celkového proximálního femuru v porovnání
s +2,0 % v lumbální páteři a +0,9 % u celkového proximálního femuru u pacientů, kteří byli v 96.
týdnu převedeni z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid.

Změny parametrů renálních funkcí ve studii 108 a studii V obou studiích souvisel tenofovir-alafenamid s menšími změnami renálních bezpečnostních
parametrů mediánu poměru proteinu vázajícího retinol a kreatininu v moči a poměru beta-2-mikroglobulinu a
kreatininu v moči
U pacientů, kteří pokračovali v zaslepené části studie po 96. týdnu ve studiích 108 a 110, byly změny
z výchozího stavu hodnot laboratorních parametrů vyšetření ledvin v každé skupině ve 144. týdnu
podobné hodnotám v 96. týdnu. V otevřené fázi studií 108 a 110 byla průměrná kreatininu od 96. týdne do 144. týdne +0,002
alafenamidu, v porovnání s -0,018 tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. V otevřené fázi byl medián změny eGFR od 96. týdne do 144. týdne
-1,2 ml/min u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu, v porovnání s +4,2 ml/min u pacientů,
kteří přešli v 96. týdnu z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid.

Změny v laboratorním vyšetření lipidů ve studii 108 a studii Ve sdružené analýze studií 108 a 110 byly pozorovány změny mediánu lipidových parametrů na lačno
z výchozího stavu do 96. týdne v obou léčebných skupinách. U pacientů, kteří byli v 96. týdnu
převedeni na nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem, jsou změny hodnot celkového cholesterolu,
HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL
cholesterolu u pacientů původně randomizovaných do skupin léčených tenofovir-alafenamidem a
tenofovir-disoproxilem z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne a do 144. týdne uvedeny v
tabulce 6. V 96. týdnu na konci dvojitě zaslepené fáze byly zjištěny poklesy mediánu hodnot
celkového cholesterolu na lačno a HDL cholesterolu a nárůsty mediánu hodnot přímého LDL
cholesterolu na lačno a triacylglycerolů ve skupině tenofovir-alafenamidu, zatímco skupina tenofovir-
disoproxilu prokázala snížení mediánu všech parametrů.

V otevřené fázi studií 108 a 110, kde pacienti přešli na otevřenou léčbu tenofovir-alafenamidem
v 96. týdnu, byly parametry lipidů ve 144. týdnu u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu,
podobné parametrům v 96. týdnu, zatímco zvýšení mediánu hodnot celkového cholesterolu nalačno,
přímého LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triacylglycerolů bylo pozorováno u pacientů, kteří
přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. V otevřené fázi byla změna
mediánu cholesterolu 0,0 u pacientů, kteří přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu.

Tabulka 6: Změny mediánu hodnot laboratorního vyšetření lipidů z dvojitě zaslepeného
výchozího stavu do 96. týdne a 144. týdne u pacientů, kteří byli převedeni v 96. týdnu na
nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem

TAF-TAF
Dvojitě zaslepený
výchozí stav 96. týden 144. týden
Medián Změna mediánu Změna mediánu Q3Celkový cholesterol HDL cholesterol LDL cholesterol Triacylglyceroly Poměr celkového cholesterolu
k HDL cholesterolu
3,1 TDF Dvojitě zaslepený  
výchozí stav Medián Změna mediánu Změna mediánu Q3Celkový cholesterol HDL cholesterol LDL cholesterol Triacylglyceroly Poměr celkového cholesterolu
k HDL cholesterolu
3,1 TAF = tenofovir-alafenamid
TDF = tenofovir-disoproxil
a P-hodnota byla vypočtena pro změnu z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne z párového Wilcoxonova testu
a byla statisticky významná b P- hodnota byla vypočtena pro změnu z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 144. týdne z párového Wilcoxonova
testu a byla statisticky významná

Virologicky suprimovaní dospělí pacienti ve studii Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u virologicky suprimovaných dospělých s chronickou
hepatitidou B vychází z údajů randomizované, dvojitě zaslepené a aktivně kontrolované studie ve 48.
týdnu, studie 4018 od pacientů, kteří se účastnili otevřené fáze studie 4018 od 48. týdne do 96. týdne užívalo tenofovir-alafenamid [TAF-TAF]; n = 237 bylo převedeno z tenofovir-disoproxilu na
tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu [TDF-TAF]
Do studie 4018 byli zařazeni virologicky suprimovaní dospělí s chronickou hepatitidou B s předchozí udržovací léčbou 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně po dobu alespoň 12 měsíců,
s HBV DNA < dolní limit kvantifikace 12 týdnů před screeningem a HBV DNA < 20 IU/ml při screeningu. Pacienti byli stratifikováni podle
stavu HBeAg v poměru 1:1 k převedení na léčbu 25 mg tenofovir-alefenamidu léčbě 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně ≥ 60 letvýchozím stavu byl medián trvání předchozí léčby tenofovir-disoproxilem 220 týdnů ve skupině s
tenofovir-alefenamidem a 224 týdnů ve skupině s tenofovir-disoproxilem. V předchozí léčbě
antivirotiky byly použity také interferon entekavir průměrná hladina ALT v séru 27 U/l, medián eGFR podle Cockcrofta-Gaulta byl 90,5 ml/min; 16 %
pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Primární cílový ukazatel účinnosti byl podíl pacientů s hodnotami HBV DNA v plazmě ≥ 20 IU/ml ve
48. týdnu ukazatele účinnosti zahrnovaly podíl pacientů s hodnotami HBV DNA < 20 IU/ml, normální hladinou
ALT a normalizací ALT, ztrátou a sérokonverzí HBsAg, a se ztrátou a serokonverzí HBeAg.
Tenofovir-alefenamid nebyl v porovnání s tenofovir-disoproxilem inferiorní, co se týče podílu
pacientů s HBV DNA ≥ 20 IU/ml ve 48. týdnu při hodnocení pomocí tzv. modifikovaného snapshot
algoritmu US FDA. Výsledky léčby podobné mezi léčebnými skupinami i napříč podskupinami podle věku, pohlaví, rasy, výchozího stavu
HBeAg a ALT.

Výsledky léčby studie 4018 ve 48. týdnu a v 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 7 a v tabulce 8.

Tabulka 7: Parametry účinnosti na základě HBV DNA ve 48. týdnua,b a v 96. týdnub,c


TAF
TDF
TAF-TAF
TDF-TAF
48. týden 96. týden
HBV DNA ≥ 20 IU/mlb,d 1 Rozdíl v léčběHBV DNA < 20 IU/ml 234 Rozdíl v léčběŽádná virologická data 8 Ukončení podávání
hodnoceného přípravku v
důsledku nežádoucí příhody
nebo úmrtí a poslední
dostupná hodnota HBV
DNA <  IU/ml
Ukončení podávání
hodnoceného přípravku z
jiných důvodůf
a poslední dostupná hodnota
HBV DNA <㘀

TAF
TDF
TAF-TAF
TDF-TAF
48. týden 96. týden
Chybějící údaje z tohoto
časového období při
podávání hodnoceného
přípravku
 0 2 TDF = tenofovir-disoproxil
TAF = tenofovir-alafenamid
a Období okna 48. týdne bylo mezi 295. dnem a 378. dnem b Stanoveno pomocí modifikovaného snapshot algoritmu definovaného US FDA.
c Otevřená fáze, období okna 96. týdne je mezi 589. dnem a 840. dnem d U žádného pacienta nebyla léčba ukončena z důvodu nedostatečné účinnosti.
e Upravený podle věkových skupin f Zahrnuje pacienty, jimž byla léčba ukončena z jiných důvodů než nežádoucí příhoda, úmrtí nebo nedostatečná účinnost,
např. odvolaný souhlas, ztráta pro další sledování atd.

Tabulka 8: Dodatečné parametry účinnosti ve 48. týdnu a v 96. týdnua


TAF
TDF
TAF-TAF
TDF-TAF
48. týden 96. týden
ALT
Normální ALT Normální ALT NormalizacelaboratořNormalizaceSérologie
Ztráta / sérokonverze HBeAg栀Ztráta / sérokonverze HBsAg吀䑆TAF = tenofovir-alafenamid
a Chybí = selhání léčby
b Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad rozmezí ULN centrální laboratoře
ve výchozím stavu 18 až < 69 let a > 32 U/l u žen ve věku ≥ 69 letc Podíl pacientů ve 48. týdnu: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
d Podíl pacientů v 96. týdnu: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
e Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD
f Podíl pacientů ve 48. týdnu: TAF 26/52; TDF 14/53.
g Podíl pacientů v 96. týdnu: TAF, 29/52; TDF, 39/53.
h Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu negativním nálezem protilátek
Změny parametrů kostní hustoty ve studii Průměrná procentuální změna BMD z výchozího stavu do 48. týdne hodnocená podle DXA byla
+1,7 % u tenofovir-alafenamidu v porovnání s -0,1 % u tenofovir-disoproxilu v lumbální páteři a
+0,7 % v porovnání s -0,5 % v celkovém proximálním femuru. Ke snížení BMD většímu než 3 % v
lumbální páteři došlo ve 48. týdnu u 4 % pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a u 17 % pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem. Ke snížení BMD většímu než 3 % v celkovém proximálním femuru
došlo ve 48. týdnu u 2 % pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a u 12 % pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem.

V otevřené fázi byla průměrná procentuální změna BMD z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů,
kteří byli dále léčeni tenofovir-alafenamidem, rovna +2,3 % v lumbální páteři a +1,2 % v celkovém
proximálním femuru v porovnání s +1,7 % v lumbální páteři a +0,2 % v celkovém proximálním
femuru u pacientů, kteří byli převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve
48. týdnu.


Změny parametrů renálních funkcí ve studii Změna mediánu eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta z výchozího stavu do 48. týdne byla +2,2 ml
za minutu ve skupině s tenofovir-alafenamidem a -1,7 ml za minutu u pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem. Ve 48. týdnu došlo ke zvýšení mediánu koncentrace kreatininu v séru oproti výchozímu
stavu u pacientů randomizovaných k pokračování v léčbě tenofovir-disoproxilem porovnání se snížením mediánu oproti výchozímu stavu u pacientů převedených na tenofovir-
alafenamid
V otevřené fázi byla změna mediánu eGFR z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů, kteří byli dále
léčeni tenofovir-alafenamidem, rovna 1,6 ml/min v porovnání s +0,5 ml/min u pacientů, kteří byli
převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu. Změna mediánu
koncentrace kreatininu v séru z výchozího stavu do 96. týdne byla -0,02 mg/dl u pacientů, kteří byli
dále léčeni tenofovir-alafenamidem, v porovnání s -0,01 mg/dl u pacientů, kteří byli převedeni z léčby
tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu.

Změny v laboratorním vyšetření lipidů ve studii Změny hodnot celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylgcerolů a poměru
celkového cholesterolu k HDL z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 48. týdne a 96. týdne jsou
uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Změny mediánu hodnot laboratorního vyšetření lipidů ve 48. týdnu a v 96. týdnu

TAF 
TAF 
TAFTDF 
TDF 
TDF Výchozí
stav 
48. týdenstav 
㐀㠮 Změna
=P
QD
mediánu
4Změna
=P
QD
mediánu
&HONRYêQDODþQR
166
-4 +'/QDODþQR
-1 /'/QDODþQR
7ULDF\OJO\FHURO\
QDODþQRb
90  
㄀㘠⠀18Poměr celkového
cholesterolu k HDL 
3,4  
0,2  
⠀0,0 0,0  
⠀0,0 吀TAF = tenofovir-alafenamid
a P-hodnota byla vypočtena pro rozdíl mezi skupinou s TAF a skupinou s TDF ve 48. týdnu z párového Wilcoxonova testu
a byla statisticky významná cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL.
b Počet pacientů pro triacylglyceroly a n = 218 pro skupinu TAF-TAF v 96. týdnu.

Porucha funkce ledvin a/nebo jater -studie Studie 4035 byla otevřená klinická studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti převodu z jiného
antivirového režimu na tenofovir-alafenamid u virologicky suprimovaných pacientů s infekcí HBV.
Část A studie zahrnovala pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin metody Cockcrofta-Gaulta mezi 15 a 59 ml/min; kohorta 1, n = 78Cockcrofta-Gaulta < 15 ml/minpacienty Pughovy klasifikace při screeningu nebo skóre CPT ≥ 7 v anamnéze s jakýmkoli skóre CPT ≤ 12 při
screeningu
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s HBV DNA < 20 IU/ml ve 24. týdnu. Sekundární
cílové parametry účinnosti ve 24. a 96. týdnu zahrnovaly podíl pacientů s HBV DNA < 20 IU/ml a

cílovým detekovaným/nedetekovaným sérokonverze na anti-HB a ztráta HBeAg a sérokonverze na anti-HBe u pacientů HBeAg pozitivnícha změnu z výchozího stavu u CPT a skóre modelu pro konečné stádium onemocnění jater pacienty s poruchou funkce jater v části B.

Dospělí pacienti s poruchou funkce ledvin ve studii 4035, část A
Ve výchozím stavu mělo 98 % nedetekovatelnou hladinu HBV DNA. Medián věku byl 65 let, 74 % byli muži, 77 % Asiaté, 16 %
běloši a 83 % bylo HBeAg negativních. Nejčastěji používaná perorální antivirotika proti HBV
zahrnovala tenofovir-disoproxil = 43centrální laboratoře, resp. kritírií AASLD; medián hodnot eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta byl
43,7 ml/min cirhózu.

Výsledky léčby v části A studie 4035 v 24. a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Parametry účinnosti pro pacienty s poruchou funkce ledvin ve 24. a 96. týdnu


Kohorta 1a 
Kohorta 2b 
Celkem 
24. týden 96. týden 24. týden 96. týden 24. týden 96. týdend
HBV DNAcHBV DNA < 20 IU/ml ALTc
Normální ALT
Normální ALT
ᄂ一愮 Část A, kohorta 1, zahrnuje pacienty se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin
b. Část A, kohorta 2, zahrnuje pacienty s ESRD na hemodialýze
c. Chybí = analýza se nezdařila
d. Jmenovatel zahrnuje 12 pacientů léčivého přípravku.
e. Kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění Dospělí pacienti s poruchou funkce jater ve studii 4035, část B
Ve výchozím stavu mělo 100 % 65 % 68 % byli muži, 81 % byli Asiaté, 13 % byli běloši a 90 % bylo HBeAg negativních. Nejčastěji
používaná perorální antivirotika proti HBV zahrnovala tenofovir-disoproxil 14hladinu ALT ≤ ULN na základě kritérií centrální laboratoře, resp. kritérií AASLD z roku 2018;
medián hodnot eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta byla 98,5 ml/min, 97 % pacientů mělo v
anamnéze cirhózu, medián MELD byl 10

Výsledky léčby v části B studie 4035 v 24. a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Parametry účinnosti pro pacienty s poruchou funkce jater ve 24. a 96. týdnu


Část B 
HBV DNAa
HBV DNA < 20 IU/ml 31/31 ALTa
Normální ALT Normal ALT Skóre CPT a MELDPrůměrná změna skóre CPT od výchozího
stavu Průměrná změna skóre MELD od výchozího
stavu -0,6 CPT = Child-Pugh Turcotte;
MELD = Model for End-Stage Liver Disease
a. Chybí = analýza se nezdařila
b. Jmenovatel zahrnuje 6 pacientů, kteří předčasně vysadili hodnocený přípravek
c. Kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění Změny hodnot laboratorních testů lipidů ve studii Malá zvýšení mediánu hodnot od výchozího stavu do 24. a 96. týdne u celkového cholesterolu, HDL
cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL mezi
pacienty s poruchou funkce ledvin nebo jater jsou ve shodě při porovnání s výsledky pozorovanými
v jiných studiích zahrnujících převedení na tenofovir-alafenamid 4018hodnot celkového cholesterolu k HDL byla pozorována v 24. a 96. týdnu u pacientů s ESRD na
hemodialýze.

Pediatrická populace

Ve studii 1092 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu v randomizované, dvojitě
zaslepené a placebem kontrolované klinické studii u pacientů infikovaných HBV, dosud neléčených
i již léčených, ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg alafenamid, n = 23 placebotenofovir-alafenamidu nebo odpovídajícího placeba jednou denně. Výchozí demografické údaje
a charakteristiky onemocnění HBV byly mezi těmito dvěma léčebnými rameny srovnatelné; 58 % byli
muži, 66 % byli Asiaté a 25 % byli běloši; 7 %, 23 %, 24 % a 44 % mělo genotyp HBV A, B, C, resp.
D. Celkově bylo 99 % HBeAg pozitivních. Ve výchozím stavu byl medián HBV DNA
8,1 log10 IU/ml, průměrná hodnota ALT byla 107 U/l, medián HBsAg byl 4,5 log10 IU/ml. Předchozí
léčba zahrnovala perorální antivirotika tenofovir-disoproxil tenofovir-alafenamidem.

Primární parametr účinnosti byl podíl pacientů s plazmatickou HBV DNA < 20 IU/ml ve 24. týdnu.
Další parametry účinnosti zahrnovaly změnu hodnot HBV DNA a ALT oproti výchozímu stavu,
normalizaci hladiny ALT, ztrátu a sérokonverzi HBeAg a ztrátu a sérokonverzi HBsAg.

Výsledky léčby ve studii 1092 ve 24. týdnu a ve 48. týdnu jsou uvedeny v tabulkách 12 a 13.


Tabulka 12: Parametry účinnosti u pediatrických pacientů ve 24. týdnu

TAF
Kohorta Kohorta Skupina 1
Celkem  
KohortaKohorta Skupina 1
Celkem 
HBV DNA 
HBV DNA
< 20 IU/mla
10/47 ⠀0/23 Průměrná změna HBV DNA
výchozí-0Ⰰ0Ⰰ00 ALT
Medián změny ALT oproti výchozímu
stavu
-32Ⰰ0 -29,0 -32Ⰰ0 1,0 -12,0 -2,22,0Normalizace⠀c28/42 ㄯNormalizace20/46 ⠀0/22Sérologiee 
HBeAg3/46 吀愮 Chybí = selhání léčby
b. Populace použitá k analýze normalizace hladiny ALT zahrnovala pouze pacienty s hladinou ALT nad rozmezí ULN
centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN centrální laboratoře pro ALT jsou následující: 34 U/l pro dívky ve věku
let a starší nebo pro chlapce ve věku 1–9 let a 43 U/l pro chlapce starší než 9 let.
c. Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD pro chlapce a dívky podle rozmezí pro pediatrické pacientyd. Kritéria AASLD e. U žádného pacienta v žádné skupině nedošlo ve 24. týdnu ke ztrátě či sérokonverzi HBsAg.
f. Populace použitá k sérologické analýze zahrnovala pouze pacienty s pozitivním antigenem nebo chybějícími protilátkami
Tabulka 13: Parametry účinnosti u pediatrických pacientů ve 48. týdnu

TAF
Kohorta Kohorta Skupina 1
Celkem  
KohortaKohorta Skupina 1
Celkem 
HBV DNA 
HBV DNA
< 20 IU/mla
19/47 ⠀1/6 Průměrná změna HBV
DNA výchozí-5,⠱Ⰰ626-5,⠱Ⰰ703-4,16 ALT
Medián změny ALT oproti výchozímu
stavu-30Ⰰ0 -37Ⰰ0 -26,⠀-9,0-30Ⰰ-26 Normalizace⠀centrální
laboratoř33/42 ⠀㘲4/6 Normalizace25/46 㤯⠀㐱2/6
TAF Převedení z placeba na TAF

Kohorta Kohorta Skupina 1
Celkem  
KohortaKohorta Skupina 1
Celkem 
Sérologiee
Ztráta a
sérokonverze
HBeAg7/46 2/23 吀愮 Chybí = selhání léčby
b. Populace použitá k analýze normalizace hodnoty ALT zahrnovala pouze pacienty s hodnotou ALT nad rozmezí ULN
centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN centrální laboratoře pro ALT jsou následující: 34 U/l pro dívky ve věku
let a starší nebo pro chlapce ve věku 1–9 let a 43 U/l pro chlapce starší než 9 let.
c. Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD pro chlapce a dívky podle rozmezí pro pediatrické pacientyd. Kritéria AASLD e. U žádného pacienta v žádné skupině nedošlo ve 48. týdnu ke ztrátě či sérokonverzi HBsAg.
f. Populace použitá k sérologické analýze zahrnovala pouze pacienty s pozitivním antigenem nebo chybějícími protilátkami
Změny kostní hustoty ve studii U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a placebem bylo průměrné procentuální zvýšení BMD
oproti výchozímu stavu do 24. týdne +1,6 % výchozího stavu ve skupině s tenofovir-alafenamidem a ve skupině s placebem +0,01, resp. -0,v bederní páteři a -0,04, resp. -0,04 v celém těle.

V otevřené fázi bylo průměrné procentuální zvýšení BMD od výchozího stavu do 48. týdne v bederní
páteři a v celém těle +3,8 % alafenamidem v porovnání s +2,8 % 24. týdnu z placeba na tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu byly průměrné změny Z-skóre BMD oproti
výchozímu stavu -0,05 v bederní páteři a -0,15 v celém těle u pacientů dále léčených tenofovir-
alafenamidem v porovnání s -0,12, resp. -0,07 u pacientů převedených na tenofovir-alafenamid.

Snížení BMD o 4 % a více v bederní páteři a v celém těle ve 24. týdnu a ve 48. týdnu je uvedeno
v tabulce 14.

Tabulka 14: Snížení kostní hustoty o 4 % a více u pediatrických pacientů ve 24. a ve 48. týdnu

TAF
Kohorta
㄀ 
.RKRUWD6NXSLQD 1
Celkem  
KohortaKohorta Skupina 1
Celkem 
24. týden 
Snížení nejméně o 4 %
v celém těleb
0/390/180/370/18Snížení nejméně oㄯ㐀⠲Ⰰ㐀0/12⠱Ⰰㄯ⠴Ⰰ80/6Snížení nejméně o0/400/21吀Jmenovatel je počet pacientů, u nichž nechybí hodnoty po výchozím stavu.
a. n = 42 u analýzy souboru DXA bederní páteře v kohortě 1 s TAF.
b. Do analýzy souboru DXA celého těla byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž nechybí kostní hustota v celém těle ve
výchozím stavu.
c. Do analýzy souboru DXA bederní páteře byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž nechybí kostní hustota v bederní páteři ve
výchozím stavu.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání tenofovir-alafenamidu nalačno dospělým pacientům s chronickou hepatitidou B
byly pozorovány maximální plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu přibližně za 0,48 hodiny
po podání dávky. Na základě populační farmakokinetické analýzy fáze 3 u pacientů s chronickou
hepatitidou B byla při ustáleném stavu průměrná AUC0-24 pro tenofovir-alafenamid tenofovir alafenamid a tenofovir byla 0,18 μg/ml, respektive 0,02 μg/ml. Oproti stavu nalačno vedlo podání
jednorázové dávky tenofovir-alafenamidu s tučným jídlem k 65 % zvýšení expozice tenofovir-
alafenamidu.

Distribuce

Vazba tenofovir-alafenamidu na lidské plazmatické proteiny u vzorků získaných během klinických
studií byla přibližně 80 %. Vazba tenofoviru na lidské plazmatické proteiny je nižší než 0,7 % a je
nezávislá na koncentraci v rozmezí 0,01–25 μg/ml.

Biotransformace

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální
dávky. Studie in vitro prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir metabolitmononukleárních buňkách buňkách na tenofovir
In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2Cnebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4.

Eliminace

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky
eliminované močí. Tenofovir-alafenamid je eliminován hlavně v návaznosti na metabolismus
tenofoviru. Tenofovir-alafenamid a tenofovir mají medián plazmatického poločasu 0,51 a 32,37 hodin,
v uvedeném pořadí. Tenofovir je eliminován z těla ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární
sekrecí.

Linearita/nelinearita

Expozice tenofovir-alafenamidu jsou závislé na dávce v dávkovacím rozmezí 8 až 125 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Věk, pohlaví a etnikum
Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku nebo
etnickém původu. Rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví nebyly považovány za klinicky
významné.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a
tenofoviru nižší než u pacientů s normální funkcí jater. Po korekci s ohledem na vazbu na proteiny
jsou koncentrace nenavázaného jater a normální funkce jater podobné.


Porucha funkce ledvin
Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo
tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin ale < 30 ml/min
Expozice tenofoviru u pacientů s ESRD léčených hemodialýzou, kteří dostávali tenofovir-alafenamid u pacientů s normální funkcí ledvin hemodialýzou nebyly v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin pozorovány žádné klinicky
významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu.

Tabulka 15: Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru u pacientů
s poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin

AUCPrůměr Odhadovaná clearance
kreatininua
Normální funkce
ledvin
≥ 90 ml za minutu
7
åNiIXQNFH15–29 ml za minutu
 15 ml za minutu
Tenofovir-alafenamid 0,27 Tenofovir 0,34 CV = variační koeficient
a Podle metody Cockcrofta-Gaulta.
b FK byla hodnocena po jednorázové dávce tenofovir-alafenamidu 25 mg u pacientů s normální funkcí ledvin a u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin ve studii GS-US-120-0108.
c FK byla hodnocena před hemodialýzou po podání několika dávek tenofovir-alafenamidu 25 mg u 5 pacientů s
infekcí HBV ve studii GS-US-320-4035. Tito pacienti měli medián výchozí eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta
7,2 ml/min d AUCinf.
e AUClast.
f AUCtau.

Pediatrická populace
Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru v ustáleném stavu byla
hodnocena u pediatrických pacientů infikovaných HBV ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností
≥ 35 kg a od 6 do < 12 let s tělesnou hmotností ≥ 25 kg
Tabulka 16: Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru
u pediatrických pacientů ve věku od 6 do < 18 let a u dospělých

Průměrný
parametr
9
NV tělesnou hmotností ≥ 25 kga
Věk od 12 do < 18 let
s tělesnou hmotností ≥ 35 kga
Dospělíb 
TAFCmax —JPO 0,185 0ⰀAUCtau
—J•KPO 0,206 0Ⰰ⠀㘶Ⰰ60ⰀCtrough —JPO NA 0,010 䌀嘠㴀a. Odvozené parametry populační FK ze studie 1092 b. Odvozené parametry populační FK ze studií 108 a 110
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické studie s tenofovir-alafenamidem u potkanů a psů odhalily, že kosti a ledviny jsou
primárními cílovými orgány postiženými toxicitou. Kostní toxicita byla pozorována jako snížená
kostní hustota
jsou očekávány po podání tenofovir-alafenamidu. Minimální infiltrace histiocytů byla přítomna v oku
psů při expozicích tenofovir-alafenamidu a tenofoviru přibližně 4 a 17krát vyšších, v uvedeném
pořadí, než jsou expozice očekávané po podání tenofovir-alafenamidu.

Tenofovir-alafenamid nevykazoval mutagenní ani klastogenní účinky v konvenčních testech
genotoxicity.

Protože expozice tenofoviru u potkanů a myší po podání tenofovir-alafenamidu je oproti tenofovir-
disoproxilu nižší, byly studie karcinogenity a perinatální a postnatální studie u potkanů provedeny
pouze s tenofovir-disoproxilem. V konvenčních studiích kancerogenního potenciálu tenofovir-
disoproxilu fumarátureprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, plodnost, březost nebo na
parametry plodu. Ve studii perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách. Dlouhodobá studie
karcinogenity u myší prokázala nízkou incidenci duodenálních tumorů, které byly považovány za
pravděpodobně související s vysokými lokálními koncentracemi v gastrointestinálním traktu při vyšší
dávce 600 mg/kg/den. Mechanismus vývoje nádorů u myší a potenciální význam pro člověka není
jistý.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol Mastek Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem se závitem a s indukční těsnící hliníkovou vložkou. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo
silikagel a polyesterovou vatu.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami nebo krabička obsahující 90
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/EU/1/16/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 09. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 16. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
IRSKO


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vemlidy 25 mg potahované tablety
tenofovirum alafenamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím
tenofovirum alafenamidum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.

90

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

Vysoušedlo není určeno k vnitřnímu užití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/1154/001 30 potahovaných tablet
EU/1/16/1154/002 90

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Vemlidy [pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Vemlidy 25 mg potahované tablety
tenofovirum alafenamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Vemlidy a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vemlidy užívat
3. Jak se přípravek Vemlidy užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Vemlidy uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Jestliže byl přípravek Vemlidy předepsán Vašemu dítěti, mějte prosím na paměti, že všechny
informace v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ namísto „Vy“

1. Co je přípravek Vemlidy a k čemu se používá


Přípravek Vemlidy obsahuje léčivou látku tenofovir-alafenamid. Jedná se o antivirový přípravek typu
známého jako nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy NtRTI
Přípravek Vemlidy se používá k léčbě chronické věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg. Hepatitida B je infekce postihující játra a je
způsobena virem hepatitidy B. U pacientů s hepatitidou B tento léčivý přípravek kontroluje infekci
tím, že zastavuje dělení viru.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vemlidy užívat

Neužívejte přípravek Vemlidy

• jestliže jste alergickýpřípravku

Upozornění a opatření

• Buďte opatrní, abyste nepřenesli hepatitidu B na jiné osoby. Při užívání tohoto přípravku
můžete stále infikovat jiné osoby. Tento léčivý přípravek nesnižuje riziko přenosu hepatitidy B
na ostatní pohlavním stykem nebo krví. Aby k tomu nedošlo, musíte dále používat bezpečnostní
opatření. Poraďte se se svým lékařem o bezpečnostních opatřeních potřebných k zabránění
přenosu infekce na další osoby.


• Informujte svého lékaře, pokud jste prodělalonemocněním jater, kteří mají hepatitidu B a jsou léčeni antivirotiky, je vyšší riziko výskytu
závažných a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Váš lékař může provést krevní testy
pro sledování funkce Vašich jater.

• Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud jste mělléčby onemocnění ledvin nebo pokud vaše testy ukázaly na problémy s ledvinami. Před
zahájením a během léčby přípravkem Vemlidy Vám může lékař nechat udělat krevní testy nebo
vyšetření moči, aby vyhodnotil funkci Vašich ledvin.

• Informujte svého lékaře, pokud máte také hepatitidu C nebo D. Tento léčivý přípravek
nebyl studován u pacientů, kteří mají hepatitidu C nebo D souběžně s hepatitidou B.

• Poraďte se se svým lékařem také, pokud máte HIV. Pokud si nejste jistýměl by Vám lékař před zahájením léčby hepatitidy B tímto léčivým přípravkem nabídnout
testování na HIV.

lékaře.

Při dlouhodobém užívání přípravku Vemlidy se mohou objevit problémy s ledvinami a opatření
Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem do 6 let věku nebo s tělesnou hmotností nižší než
25 kg. Jeho použití u dětí ve věku do 6 let nebo s tělesnou hmotností do 25 kg nebylo zkoumáno.

Kostní poruchy. U některých dětí léčených přípravkem Vemlidy byl hlášen úbytek kostní hmoty.
Účinky na dlouhodobé zdraví kostí a na riziko zlomenin v budoucnu jsou u dětí nejisté. Váš lékař bude
toto možné riziko sledovat. Informujte svého lékaře, pokud se objeví bolest kostí nebo zlomeniny.

Další léčivé přípravky a přípravek Vemlidy

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalvzájemně působit. Následkem toho může být změněna hladina přípravku Vemlidy nebo jiných
přípravků ve Vaší krvi. To může způsobit, že léčivé přípravky přestanou správně působit nebo že se
zhorší některé nežádoucí účinky.

Léčivé přípravky užívané pro léčbu hepatitidy B
Neužívejte tento léčivý přípravek s dalšími léky obsahujícími:
• tenofovir-alafenamid
• tenofovir-disoproxil
• adefovir-dipivoxil

Další typy léčby
Poraďte se se svým lékařem, jestliže užíváte:
• antibiotika užívaná léčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy, obsahující:
- rifabutin, rifampicin nebo rifapentin
• antivirotika užívaná k léčbě HIV, jako například:
- ritonavir nebo kobicistat posílený darunavirem, lopinavir nebo atazanavir
• antikonvulziva užívaná k léčbě epilepsie, jako například:
- karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital nebo fenytoin
• rostlinné přípravky užívané k léčbě deprese a úzkosti obsahující:
- třezalku tečkovanou
• antimykotika užívaná pro léčbu plísňových infekcí obsahující:
- ketokonazol nebo itrakonazol


Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Pokud otěhotníte, informujte ihned svého lékaře.

• Během léčby přípravkem Vemlidy nekojte. Není doporučeno kojit, aby se zabránilo přechodu
tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru na dítě mateřským mlékem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Vemlidy může vyvolávat závratě. Pokud se u Vás během užívání přípravku Vemlidy objeví
závratě, neřiďte žádný dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek Vemlidy obsahuje laktózu

Pokud vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
přípravek užívat.

Přípravek Vemlidy obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Vemlidy užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta jednou denně s jídlem. Nejlepší je přípravek Vemlidy
užívat s jídlem, aby bylo dosaženo správných hladin léčivé látky ve Vašem těle. Léčba má pokračovat
tak dlouho, jak určí Váš lékař. Obvykle trvá nejméně 6 až 12 měsíců, ale může trvat i mnoho let.

Jestliže jste užil
Pokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku přípravku Vemlidy, můžete mít vyšší riziko
možných nežádoucích účinků tohoto léku
Vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Vezměte si
sebou lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže jste zapomněl
Je důležité nevynechat žádnou dávku. Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od
doby, kdy jste jej užil
• Pokud si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Vemlidy obvykle užíváte, užijte
tabletu co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.


• Pokud si vzpomenete za více než 18 hodin od doby, kdy přípravek Vemlidy obvykle užíváte,
pak vynechanou dávku neberte. Vyčkejte a užijte další dávku v obvyklou dobu.
Nezdvojnásobujte dávku, abyste nahradil
Jestliže zvracíte dříve než 1 hodinu po užití přípravku Vemlidy, užijte další tabletu. Nemusíte
užívat další tabletu, pokud zvracíte déle než 1 hodinu po užití přípravku Vemlidy.

Jestliže jste přestal
Nepřestávejte užívat přípravek Vemlidy, aniž byste informovalpřípravkem Vemlidy může způsobit, že se Vaše hepatitida B zhorší. U některých pacientů s
pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou to může být život ohrožující. Pokud přestanete užívat
tento léčivý přípravek, bude nutné, abyste podstupovalněkolika měsíců

• Informujte svého lékaře, než ukončíte užívání tohoto léčivého přípravku z jakéhokoli důvodu,
zvláště pokud se u Vás objeví jakékoli nežádoucí účinky nebo pokud budete mít jiné
onemocnění.

• Informujte ihned svého lékaře o všech nových nebo neobvyklých příznacích po ukončení
léčby, zvláště o příznacích, které spojujete s infekcí hepatitidy B.

• Informujte svého lékaře, než začnete znovu užívat tablety přípravku Vemlidy.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Velmi časté
• Bolest hlavy

Časté
• Průjem
• Zvracení
• Pocit na zvracení • Závratě
• Bolest břicha
• Bolest kloubů • Vyrážka
• Svědění
• Pocit nadýmání
• Nadýmání • Pocit únavy

Méně časté
• Otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla • Kopřivka


Vyšetření může také vykazovat:
• Zvýšenou hodnotu jaterních enzymů
 Informujte lékaře, pokud budou některé z těchto nežádoucích účinků závažné.

Během léčby infekce HBV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti, hladin tuků a/nebo glukosy v krvi
na lačno. Váš lékař provede potřebná vyšetření ke zjištění těchto změn.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích
účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Vemlidy uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Vemlidy obsahuje

Léčivou látkou je tenofovirum alafenamidum. Jedna potahovaná tableta přípravku Vemlidy obsahuje
tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg.

Dalšími složkami jsou
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol železitý
Jak přípravek Vemlidy vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku Vemlidy jsou žluté kulaté tablety, na jedné straně tablety je vytištěno
30 tablet tabletyk vnitřnímu užití.


K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami nebo krabička obsahující 90 všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien 
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg 
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika 
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Danmark 
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland 
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland 
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge 
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα 
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich 
䝩Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21

Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18 Ireland 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia 
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland 
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.