Vegzelma

Souhrn bezpečnostního profilu

11
Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě údajů získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s NSCLC.
• Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté
velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s bevacizumabem :
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky
jsou definovány jako nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné nebo závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty nežádoucí účinky po uvedení na trh. Bližší
informace o nežádoucích účincích při použití po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab
v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

12
Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost
není známa
Infekce
a infestace
Sepse, 
absces b,d,
celulitida,
infekce,
infekce
močových
cest 
cí
fasciitidaa

Poruchy krve
a lymfatickéh
o systému
Febrilní 
neutropenie,
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Anemie, 
lymfopenie

Poruchy
imunitního
systému 
, reakce na
infuzia,b,d
$QDI\ODNWLF
Nê šok

Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie, 
hypomagnezémi
e,
hyponatrémie 
DehydratacePoruchy 
nervového
systému

Periferní 
senzorická
neuropatieb,
dysartrie,
bolest hlavy,
porucha vnímání
chuti 
Cévní mozková 
příhoda,
synkopa,
somnolence
Syndrom 
zadní
reversibilní
encefalopati
e a,b,d
Hypertenzn
í
encefalo-
patie a

Poruchy okazvýšené slzení 
Srdeční 
poruchy
Městnavé
srdeční
selhávání b,d,
supraventrikulár
ní tachykardie

&pYQt
SRUXFK\
Hypertenze b,d, 
embolie
Tromboembolie 
krvácení b,d,
hluboká žilní
trombóza
Renální 
trombotická
mikroangio-
patie a,b,
aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační, 
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost, 
rinitida,
epistaxe,
kašel
Plicní 
krvácení/
hemoptýza b,d,
embolie plic,
hypoxie,
dysfonie a
Plicní 
hypertenze a,
perforace
nosní
přepážky a
Gastrointestinální
poruchy
Rektální 
krvácení,
stomatitida,
zácpa,
průjem,
nauzea,
zvracení,
bolest břicha
Gastrointestináln
í
perforace b,d,
intestinální
perforace,
ileus,
obstrukce střeva,
rekto-vaginální
píštěled,e,
gastrointestináln
nální
vřed a
13
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost
není známa
í
poruchy,
proktalgie
Poruchy jater
a
žlučových
cest
3HUIRUDFH
åOXþQtNXPoruchy kůže 
a podkožní
tkáně
Komplikace 
s hojením ran
b,d,exfoliativní
dermatitida,
suchost kůže,
změny barvy
kůže 
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
%ROHVWbolest svalů
Píštěle b,d,
svalová slabost,
bolest zad
Osteonekróza 
čelisti a,b,
non-
mandibulární
osteonekrózaa,
f
Poruchy
ledvin
a močových
cest 
Proteinurieb,dPoruchy 
reprodukčníh
o
systému
aOvariální  
selháníb,c,d
Pánevní bolestVrozené, 
familiární
a genetické
vady
DEQRUPDOLW\DE
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
$VWHQLH ~QDYD
S\UH[LH bolest,
zánět sliznic
LetargieVyšetřeníhmotnosti 
Pokud byly nežádoucí účinky zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků, byla
hlášena
nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.

a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh“.
b Pojmy zastupují skupinu nežádoucích účinků, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem MedDRA základní patofyziologii myokardu, tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace

14
Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce
a infestace
Sepse, 
celulitida,
abscesa,b,
infekce, infekce
močových cest 
fasciitidac
Poruchy krve 
a lymfatickéh
o systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropeniea,
trombocytopenie 
Anémie, 

Poruchy 
imunitního
systému
+\SHUVHQ]LWLYLW
D reakce na
infuzia,b,c
$QDI\ODNWL
FNê šok

Poruchy
metabolismu a
výživy 
hyponatrémie

Poruchy 
nervového
systému
Periferní 
senzorická
neuropatie a
Cévní mozková 
příhoda,
synkopa,
somnolence,
bolest hlavy
Syndrom zadní 
reversibilní
encefalopatie
a,b,c, hypertenzní
encefalo-
patie c
Srdeční 
poruchy
Městnavé
srdeční
selhávání a,b,
supra-
ventrikulární
tachykardie 
Cévní
poruchy
Hypertenze a,bembolie
krvácení a,b,
trombo-
embolie
hluboká žilní
trombóza 
trombotická
mikroangiopati
eb,c,,
aneurysmata a
arteriální
disekce
Respirační, 
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní 
krvácení/
hemoptýzaa,b,
plicní
embolie,
epistaxe,
dušnost,
hypoxie
Plicní 
hypertenzec,
perforace nosní
přepážkyc
15
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Gastro-
intestinál
ní poruchy
Průjem,zvracení,
bolest břicha
Intestinální 
perforace,
ileus,
obstrukce
střeva,
rekto-vaginální
píštělec,d,
gastro-
intestinální
poruchy,
stomatitida,
proktalgie 
nální
perforacea,b,
gastrointesti-
nální vředc,
rektální
krvácení

Poruchy jater
a žlučových
cest
3HUIRUDFH
åOXþQtNXPoruchy kůže
a podkožní
tkáně
Komplikace
s hojením ran
a,b,
syndrom
palmoplantární
erytrodysestezi
e

3RUXFK\
VYDORYp
a kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
3tãW
OHEROHVWbolest kloubů,
svalová slabost,
bolest zad
Osteonekróza 
čelisti b,c
Poruchy
ledvin
a močových
cest 
Poruchy 
reprodukčního
systému
aselhánía,b
Vrozené, 
familiární
a genetické
vady
DEQRUPDOLW\DF
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace 
Astenie,zánět sliznic

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí
účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou
také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné nebo
závažné.
Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnily hranici četnosti
alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které
byly pozorovány pouze při použití po uvedení na trh, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.
a Pojmy zastupují skupinu nežádoucích účinků, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem
MedDRA patofyziologii tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
16

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 %
u pacientů s nedlaždicobuněčným NSCLC, až u 1,3 % pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, až
u 2,0 % pacientů s mRCC nebo pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % gastrointestinálních píštělí a abscesůklinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního
čípku provedenou radiací pánve.

Výskyt těchto nežádoucích účinků se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na
nativním rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva
s abdominálním abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět,
způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou
chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů
s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti
dříve provedené radiace v oblasti předchozí radiace chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální píštěle,
mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický výkon včetně stomie.

Non-GI píštěle Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž ze zkušeností po uvedení na trh.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvních 6 měsících léčby.

Hojení ran Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti v klinických
17
studiích fáze III.

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby bevacizumabem.
Pokud byl nemocný léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace spojené s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé
z nich končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace
spojené s hojením ran stupně 3-5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace spojené s hojením ran stupně 3-v kontrolním rameni.

Hypertenze V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem
v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, základním onemocnění nebo souběžné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků
a vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
18
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie
k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně stupně 4 přípravkem VEGZELMA se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických
hodnocení vedla proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy
na < 2 g/24 hodin.

Krvácení Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní skupině s chemoterapií.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění
Krvácení související s nádorovým onemocněním Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s NSCLC. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález dlaždicových buněk, léčba
antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie, léčba bevacizumabem,
anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před léčbou nebo v jejím
průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná korelace s krvácením,
byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným
plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem
s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni,
pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla četnost nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus
chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3-5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve
srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.

U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související
s nádorem.

Krvácení spojené s nádorem bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v jiných lokalizacích
nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému v CNS 19

Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávali bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze údajů ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS u 3 pacientů z celkového počtu 91 z celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami 800 pacientůu 83 subjektů léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení z kůže a ze sliznic pozorováno až u 50 % bevacizumabem
léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně
než 5 minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem.
Dle klinických údajů o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže epistaxe
Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení z kůže a ze sliznic v jiných lokalitách, jako
krvácení v ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených přípravkem bevacizumabum byla napříč indikacemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně
cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků.

V klinických studiích celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků
v ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech
s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání
s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických ataks chemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří
nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky
pozorovány u 11 %
Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty
léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky
zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až 15,6 %
v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
20
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku recidivy,
pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s bevacizumabem bylo CHF pozorováno u všech dosud hodnocených indikací,
ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Ve čtyřech klinických
hodnoceních fáze III karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,9 %
v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně
s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhávání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině klinických studií s bevacizumabem byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým
srdečním selháváním stupně II-IV dle NYHA pacientů proto nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.

Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření hrudní stěny mohou být možnými rizikovými faktory
vzniku městnavého srdečního selhávání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů
s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala rituximab/cyklofosfamid/
doxorubicin/vinkristin/prednison incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než bylo dosud pozorováno
při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus bevacizumab. Tyto výsledky
naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním dávkám doxorubicinu vyšším než
300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické pozorování s příslušným
vyhodnocením srdečních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Zkušenosti po uvedení na trhV některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabemv kombinaci
s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá

Infekce
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

21
Selhání vaječníků/fertilita Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající
měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky
S léčbou přípravkem VEGZELMA může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů
a přítomnost bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinykreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů
léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti
V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem bevacizumabum věk pacienta > let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod,
tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu. Dalšími nežádoucími účinky pozorovanými
s vyšší četností při léčbě bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly:
leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4 nauzea, bolest hlavy a únava byla incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší
věkové skupiny k platině byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie
a hypertenze a jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku ≥ 65 let
léčených bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.
Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací spojených s hojením ran, CHF a krvácení ve
srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě sarkomu měkkých tkání typu
rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí léčených bevacizumabem
srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Přípravek VEGZELMA není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře
se uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy
non-mandibulární osteonekrózy.
22

Zkušenosti po uvedení na trh:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle sekundární po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle 4.4Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka,
hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost
a nauzea/zvracení výše
AnafylaktickýPoruchy nervového
systému
Hypertensní encefalopatie v bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Cévní poruchy Renálníproteinurií informace o proteinurii viz bod 4.4 D Proteinurie v ERG
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
3HUIRUDFHG\VIRQLHGastrointestinální
poruchy
*DVWURLQWHVWLQiOQtPoruchy jater a žlučových
cest
3HUIRUDFHPoruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti,
ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti, zejména
expozicí intravenózním bisfosfonátům a/nebo anamnézou stomatologického
onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické výkony 4.48non-PDQGLEXOiUQtVrozené, dědičné
a genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými
embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních
abnormalit
SRNXG
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.