Skilarence

Absorpce

Po perorálním podání není dimethyl-fumarát detekován v plazmě, protože se rychle hydrolyzuje
esterázou na aktivní metabolit monomethyl-fumarát. Po perorálním podání jedné tablety přípravku
Skilarence s dávkou 120 mg zdravým dobrovolníkům dosahovala nejvyšší plazmatická koncentrace
monomethyl-fumarátu přibližně 1 325 ng/ml nalačno a 1 311 ng/ml po jídle. Užívání přípravku
Skilarence s jídlem zpozdilo tmax monomethyl-fumarátu ze 3,5 na 9,0 hodin.

Distribuce

Monomethyl-fumarát se váže na plazmatické proteiny přibližně z 50 %. Dimethyl-fumarát nevykazuje
žádnou vazebnou afinitu k sérovým proteinům, což se může také podílet na jeho rychlém vylučování z
krevního oběhu.

Biotransformace

Biotransformace dimethyl-fumarátu nemá vliv na izoenzymy cytochromu P450. Studie in vitro
prokázaly, že monomethyl-fumarát v terapeutických dávkách nepůsobí jako inhibitor nebo induktor
enzymů cytochromu P450 a nejedná se o substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu ani o inhibitor
nejčastějších efluxních transportérů a transportérů vychytávání. Studie in vitro prokázaly, že dimethyl-
fumarát v terapeutické dávce nepůsobí jako inhibitor CYP3A4/5 a BCRP a je slabým inhibitorem P-
glykoproteinu.

Studie in vitro prokázaly, že k hydrolýze dimethyl-fumarátu na monomethyl-fumarát dochází rychle
při pH 8 fumarátu se hydrolyzuje esterázami a alkalickým prostředím tenkého střeva, zatímco zbytek se
dostává do krevního oběhu portální žílou. Další studie prokázaly, že dimethyl-fumarát také monomethyl-fumarátglutathionu. Tyto adukty byly zjištěny ve zvířecích studiích ve střevní sliznici potkanů a v menší míře
v krvi z portální žíly. V plazmě odebírané zvířatům nebo pacientům s psoriázou po perorálním podání
však není zjistitelný nekonjugovaný dimethyl-fumarát. Naopak nekonjugovaný monomethyl-fumarát
v plazmě zjistitelný je. K dalšímu metabolismu dochází prostřednictvím oxidace v rámci cyklu
trikarboxylových kyselin za vzniku oxidu uhličitého a vody.

Eliminace

Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu je exhalace CO2, ke které dochází metabolickým
zpracováním monomethyl-fumarátu; pouze malé množství intaktního monomethyl-fumarátu je
vyloučeno do moči nebo stolice. Část dimethyl-fumarátu, která reaguje s glutathionem a vytváří tak
adukt glutathionu, je dále metabolizována na kyselinu merkapturovou, které je vylučována do moči.

Zjevný terminální poločas monomethyl-fumarátu je přibližně 2 hodiny.

Linearita/nelinearita

Navzdory vysoké variabilitě mezi pacienty byla expozice měřená jako AUC a Cmax zpravidla úměrná
dávce při jednorázovém podání 4 x 30 mg tablety dimethyl-fumarátu 120 mg tablety dimethyl-fumarátu
Porucha funkce ledvin

Nebyly prováděny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že má renální
eliminace na celkovou plazmatickou clearance jen malý podíl, je nepravděpodobné, že by porucha
funkce ledvin mohla ovlivnit farmakokinetické vlastnosti přípravku Skilarence
Porucha funkce jater

Nebyly prováděny žádné studie u pacientů s poruchou funkce jater. Nicméně vzhledem k tomu, že se
dimethyl-fumarát metabolizuje prostřednictvím esteráz a alkalického prostředí v tenkém střevě bez
zapojení systému cytochromu P450, neočekává se, že by porucha funkce jater měla vliv na expozici