Opdualag

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XY03.

Mechanismus účinku
Přípravek Opdualag je fixní kombinace léčiv smrti PD-1
Vazba ligandů PD-1 – PD-L1 a PD-L2 – na receptor PD-1 na T-buňkách inhibuje proliferaci T-buněk
a produkci cytokinů. K upregulaci ligandů PD-1 dochází v některých nádorech a signalizace touto
dráhou může přispět k inhibici imunitního dozoru aktivních T-buněk nad nádory. Nivolumab je lidská
monoklonální protilátka IgG4, která se váže na receptor PD-1, blokuje interakci s jeho ligandy PD-La PD-L2 a snižuje inhibici imunitní odpovědi mediovanou dráhou PD-1, včetně protinádorové
imunitní odpovědi. Na nádorových modelech u syngenních myší vedlo blokování aktivity PD-k omezení růstu nádoru.

Relatlimab je lidská monoklonální protilátka IgG4, která se váže na receptor LAG-3, blokuje jeho
interakci s ligandy včetně MHC II a snižuje inhibici imunitní odpovědi mediovanou dráhou LAG-3.
Zablokování této dráhy podporuje proliferaci T-buněk a sekreci cytokinů.

Kombinace nivolumabu v porovnání s aktivitou kterékoli z těchto protilátek samotné. Na nádorových modelech u syngenních
myší potencuje blokáda LAG-3 protinádorovou aktivitu blokády PD-1, inhibuje růst nádoru
a podporuje regresi nádoru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Randomizovaná studie fáze 2/3 s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem ve srovnání
s nivolumabem u pacientů s dříve neléčeným metastazujícím nebo neresekovatelným melanomem
Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s relatlimabem při léčbě pacientů s dříve neléčeným
metastazujícím nebo neresekovatelným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii fáze 2/3 podle ECOG 0 nebo 1 a s histologicky potvrzeným melanomem ve stadiu III melanomem ve stadiu IV podle American Joint Committee on Cancer dříve dostávat adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu melanomu BRAF-MEK byla povolena, pokud uplynulo nejméně 6 měsíců mezi poslední léčebnou dávkou
a datem recidivy; léčba interferonem byla povolena, pokud byla poslední léčebná dávka podána
nejméně 6 týdnů před randomizacínebo zvýšenými hodnotami troponinu na > 2násobek ULN v anamnéze nebo se skóre stavu
výkonnosti podle ECOG ≥ 2, onemocněními vyžadujícími systémovou léčbu středně vysokými nebo
vysokými dávkami kortikosteroidů nebo imunosupresivních léčivých přípravků, s uveálním
melanomem a s aktivními nebo neléčenými mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami byli ze
studie vyloučeni
Celkem 714 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s relatlimabem
týdny 480 mg nivolumabu / 160 mg relatlimabu po dobu 60 minut. Pacienti v rameni s nivolumabem
dostávali nivolumab v dávce 480 mg jednou za 4 týdny. Randomizace byla stratifikována podle
nádorového PD-L1LAG-3 BRAF V600 a podle stadia M podle AJCC verze 8 stagingového systému Vyhodnocení účinku léčby na tumor s pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů
52 týdnů a pak jednou za 12 týdnů, až do progrese onemocnění nebo do ukončení léčby, podle toho,
co nastalo později. Primární výsledný parametr účinnosti bylo přežití bez progrese stanovené
zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením byly celkové přežití statistického testování bylo PFS, poté OS a poté ORR. Primární a sekundární výsledné parametry byly
hodnoceny u populace s léčebným záměrem testování ORR, protože formální porovnání OS nebylo statisticky významné.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u ITT populace mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl
63 let při vstupu do studie onemocnění ve stadiu IV podle AJCC stádiu M1c, 2,4 % mělo onemocnění ve stádiu M1d, 8,7 % dostávalo předchozí systémovou léčbu,
36 % mělo ve výchozím stavu hodnotu LDH vyšší než ULN. Třicet devět procent pacientů mělo
melanom pozitivní na BRAF mutaci; 75 % pacientů mělo na membráně nádorových buněk expresi
LAG-3 ≥ 1 % a 41 % pacientů mělo expresi PD-L1 ≥ 1 %. U pacientů s měřitelnou úrovní exprese
nádorové PD-L1 byla distribuce pacientů mezi dvěma léčebnými skupinami vyvážená. Demografické
údaje a charakteristiky onemocnění na začátku studie u pacientů s expresí PD-L1 < 1 % byly mezi
léčebnými rameny obecně vyvážené.

Při primární analýze ITT populace s mediánem sledování 13,21 měsíce pozorováno statisticky významné zlepšení PFS s mediánem PFS 10,12 měsíce ve skupině
s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem v porovnání se 4,63 měsíce ve skupině s nivolumabem
u ITT populace s mediánem následného sledování 19,3 měsíce nebylo OS statisticky významné

Předem specifikovaná analýza podskupin na základě exprese PD-L1 < 1 %
Klíčové výsledky účinnosti pro podskupinu pacientů s expresí nádorové PD-L1 < 1 % z průzkumné
analýzy s mediánem sledování 17,78 měsíce
Tabulka 3: Výsledky účinnosti u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách < 1 %
nivolumab + relatlimab 
nivolumab 
Přežití bez progrese Poměr rizik Medián v měsících
6,3, Výskyt 26,Celkové přežitíb Poměr rizik Medián v měsících
NR
27, Výskyt 67,4
Výskyt 53,Celková míra odpovědi Výskyt kompletní odpovědi Výskyt částečné odpovědi Výskyt stabilního onemocnění a Poměr rizik založený na nestratifikovaném Coxově modelu proporčních rizik.
b Výsledky OS nejsou dosud zralé.
Hodnota mediánu následného sledování: 17,78 měsíce
NR = nedosaženo

Kaplanovy Meierovy křivky pro PFS a OS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách < 1 %
jsou znázorněny na obrázcích 1 a 2.

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových
buňkách < 1 %


Přežití bez progrese podle BICR
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab/relatlimab 
Nivolumab 
 

Pravděpodobnost přežití bez
progrese podle BICR
 
 
Obrázek 2: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových
buňkách < 1 %

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab/relatlimabNivolumab 
 Nivolumab/relatlimab - - -- - - Nivolumab