strana 1 (celkem 8)
sp.zn. sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Milgamma N injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampulka (2 ml roztoku) obsahuje
Thiamini hydrochloridum 100 mg
Pyridoxini hydrochloridum 100 mg
Cyanocobalaminum 1 mg
Lidocaini hydrochloridum monohydricum 20 mg

Pomocná látka se známým účinkem: benzylalkohol (20 mg/ml)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.
Popis přípravku: čirý, červený roztok, prakticky prostý částic.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Onemocnění různé etiologie postihující zejména periferní nervový systém, neuritidy,
polyneuropatie (např. diabetické, alkoholické apod.), paréza n. facialis, neuralgie trigeminu,
radikulární syndromy, herpes zoster, neuralgie, myalgie apod.

4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
U těžkých stavů se aplikuje hluboko intramuskulárně zpočátku 1 ampulka denně. Po odeznění
akutního stadia a u lehčích stavů se aplikuje 2-3krát týdně 1 ampulka intramuskulárně.
Obvyklá délka léčby je 1 – 4 týdny.

Pediatrická populace
Nejsou k dispozici dostatečné studie o používání přípravku Milgamma N u dětí a
dospívajících mladších než 18 let. Proto se přípravek Milgamma N nemá v této věkové
skupině používat.

Způsob podání
strana 2 (celkem 8)
Intramuskulární podání
Injekční roztok se aplikuje hluboko intramuskulárně. Přípravek Milgamma N je třeba podávat
pouze intramuskulárně (i.m.), nikoli intravenózně (i.v.) do krevního řečiště. Po neúmyslném
intravenózním podání musí být pacient sledován lékařem nebo ve zdravotnickém zařízení
podle závažnosti vzniklých symptomů.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těžké převodní srdeční poruchy a srdeční selhání.
Těhotenství a kojení.
Vzhledem k obsahu benzylalkoholu se přípravek Milgamma N nesmí podávat nedonošeným
dětem a novorozencům.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Milgamma N se smí podávat pouze intramuskulárně (i.m.), nikoli intravenózně
(i.v.) do krevního řečiště. Po neúmyslném intravenózním podání musí být pacient sledován
lékařem nebo ve zdravotnickém zařízení podle závažnosti vzniklých symptomů (viz bod 4.2).
Pokud je přípravek používán déle než 6 měsíců, může způsobovat neuropatie.
Přípravek obsahuje lidokain jako léčivou látku snižující bolestivost podání intramuskulární
injekce.
Pro podání u pacientů s psoriázou musí být závažné důvody - vitamin B12 může zhoršit kožní
projevy.
Není vhodné podávat přípravek pacientům s nádorovým onemocněním.

Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje 40 mg benzylalkoholu v jedné ampulce, což odpovídá
20 mg/ml. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci.
Intravenózní podání benzylalkoholu je spojeno se závažnými nežádoucími účinky a úmrtím
novorozenců („gasping syndrom“). Není známo, jaké nejmenší množství benzylalkoholu
může způsobit toxickou reakci. Proto se tento přípravek nesmí podávat nedonošeným dětem a
novorozencům (viz bod 4.3), pokud to není nezbytně nutné a neexistuje alternativa.
Kvůli zvýšenému riziku z důvodu kumulace u malých dětí (do 3 let) se u nich tento přípravek
nemá používat po dobu delší než týden.

Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné,
zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko
kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné ampulce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Thiamin je plně odbouráván roztoky s obsahem siřičitanu.
Vitamin B6 (již v dávce 5 mg) může oslabit působení levodopy, proto je nutné ji podávat
společně s inhibitorem dopa-dekarboxylázy.
Vzájemné snížení účinku může být také při léčbě isoniazidem, cykloserinem a
D-penicilaminem a sulfonamidy. Při parenterální aplikaci lidokainu se může při doprovodném
strana 3 (celkem 8)
podávání epinefrinu a norepinefrinu vyskytnout zesílení nežádoucích účinků na srdce.
Přípravek zesiluje účinek cholinergních látek a lokálních anestetik.
Cytostatika doxifluridin a fluoruracil snižují účinky přípravku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek obsahuje v 1 ampulce 100 mg pyridoxinu. Bezpečná dávka pro těhotné ženy je do
25 mg/den.
Nejsou k dispozici dostatečné studie o podávání přípravku Milgamma N během těhotenství.
Přípravek Milgamma N je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení
Přípravek obsahuje v 1 ampulce 100 mg pyridoxinu. Bezpečná dávka pro kojící ženy je do
25 mg/den.
Vitaminy B1, B6 and B12 přecházejí do mateřského mléka. Vysoké dávky vitaminu B6 mohou
snížit tvorbu mateřského mléka.
Nejsou k dispozici dostatečné studie o podávání přípravku Milgamma N v období kojení.
Přípravek Milgamma N je kontraindikován v období kojení (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Milgamma N nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a četnosti
jejich výskytu podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy imunitního systému:
Vzácné: hypersenzitivní reakce (dyspnoe, bronchospasmus, vyrážka, erytém, angioedém)
Velmi vzácné: anafylaktický šok.

Srdeční poruchy
Vzácné: tachykardie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: výrazné pocení, akné.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo: systémové reakce mohou být způsobeny neúmyslným intravenózním podáním,
injekce do oblasti s bohatým krevním zásobením nebo předávkováním. Může se vyskytnout
nauzea, zvracení, bradykardie, poruchy srdečního rytmu, malátnost, křeče a hypersenzitivní
reakce. Pálení v místě podání.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
strana 4 (celkem 8)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

a) Symptomy intoxikace
Při předávkování se mohou objevit hypersenzitivní reakce. Může se vyskytnout nauzea
zvracení, bradykardie, poruchy srdečního rytmu, malátnost a křeče.

b) Terapie při intoxikaci
Symptomatické lékařské ošetření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vitaminy, vitamin B1 v kombinaci s vitaminem B6 a/nebo BATC kód: A11DB

Neurotropní vitaminy B-komplexu mají příznivé účinky na zánětlivá a degenerativní
onemocnění nervů a pohybového aparátu.
Terapeuticky se podávají u hypovitaminóz, neuritid, psychických poruch. Také při terapii
antibiotiky a chemoterapeutiky, která potlačují střevní flóru syntetizující vitaminy skupiny B.

Vitamin B1 (thiamin, aneurin) je ve fosforylované formě koenzymem karboxylázy. Jeho
nedostatek vede k nedokonalému využití alfa-oxokyselin, což se projeví především poruchou
metabolismu sacharidů, které dodávají energii. Nedostatek thiaminu vede k neurologickým
poruchám - periferní neuropatii (suchá forma beri-beri), encefalopatii (cerebrální forma) nebo
kardiální insuficienci s otoky (vlhká forma). Denní potřeba vitaminu B1 je 1-2 mg v závislosti
na přívodu uhlohydrátů ve stravě.

Pyridoxin je jednou ze tří forem vitaminu B6 (aderminu). Ve své fosforylované formě je
koenzymem řady enzymů účastnících se metabolismu aminokyselin, glycidů a mastných
kyselin. Jeho přítomnost je významná pro normální funkci CNS a kůže. Při nedostatku
pyridoxinu se zvyšuje neuromuskulární dráždivost až k prahu křečí. Doporučený denní příjem
je 2 mg.

Vitamin B12 je nepostradatelný pro buněčný metabolismus, normální tvorbu krve a funkci
nervového systému. Katalyzuje biologickou syntézu nukleových kyselin a tím tvorbu nových
buněčných jader. Při vysokých dávkách má vitamin B12 analgetické, antialergické vlastnosti a
podporuje prokrvení.
Díky vzájemně se doplňujícím složkám má vitaminová kombinace přípravku Milgamma N při
kauzálním působení a dobré snášenlivosti široký rozsah využití, který daleko přesahuje jen
léčení akutních a chronických neurologických onemocnění.

strana 5 (celkem 8)
Lidokain je lokální anestetikum amidového typu, látka stabilizující membránu a
antiarytmikum třídy Ib podle klasifikace Vaughana Williama. V lokální nebo regionální
anestezii působí prostřednictvím reverzibilní blokády přenosu vzruchu po nervovém vlákně.
Do nervové buňky vstupuje difúzí přes membránu. Poté se váže na sodíkové kanály, čímž
vyvolá změnu konformace, která brání přechodnému influxu sodíku a tím depolarizaci.
Ovlivněny jsou všechny potenciálně excitabilní membrány, nicméně senzorická vlákna jsou
blokována přednostně, protože jsou tenčí, nemyelinizovaná a snadněji penetrovatelná. Nástup
účinku lidokainu je rychlý a blokáda může trvat až 5 hodin, pokud se podá jako blokáda
periferního nervu. Má se za to, že antinocicepční účinky lidokainu lze přisoudit blokádě
nervových sodíkových a draselných proudů a blokádě presynaptických muskarinových a
dopaminových receptorů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Thiamin je absorbován aktivním transportem ze střevního lumen. Absorpce je omezena na
8-15 mg denně. Thiamin se distribuuje do většiny tkání, objevuje se i v mateřském mléce.
V organismu se neukládá. Přibližně 1 mg thiaminu je denně v organismu odbouráván.
Přebytek thiaminu i jeho metabolity jsou vylučovány močí.

Pyridoxin se dobře vstřebává z trávicí soustavy. Deponuje se v játrech, méně ve svalech a
mozku. Celkové zásoby v těle se pohybují mezi 16-27 mg. Podléhá jaterní biotransformaci,
vylučuje se močí jako 4-pyridoxová kyselina. Pyridoxin prochází placentární bariérou i do
mateřského mléka.

Vitamin B12 uvolňovaný během procesu trávení potravy se váže na intrinsic faktor (IF). Tento
glykoprotein je tvořen parietálními buňkami žaludku. Komplex vitaminu B12 – IF je
rezistentní vůči proteolytickým enzymům a dostává se do distálního ilea, kde se váže na
specifické receptory, čímž dochází k resorpci vitaminu. Vitamin B12 je přiváděn mukózou ke
kapilární cirkulaci, kde se váže na transportní protein. Tento komplex je rychle přijímán játry,
kostní dření a dalšími proliferujícími buňkami. Absorpce je narušena u pacientů s chybějícím
intrinsic faktorem, u pacientů s malabsorpcí nebo s onemocněními či malformacemi střeva, po
gastrektomii nebo při vytváření autoimunních protilátek. Z potravy se absorbuje zpravidla jen
1,5-3,5 g vitaminu B12. Vitamin B12 je vylučován žlučníkem a podléhá enterohepatálnímu
oběhu. Vitamin B12 přechází do placenty.

Biologická dostupnost
Pro určení stavu vitaminu B1 jsou vhodná měření aktivit enzymů v erytrocytech v závislosti
na TPP, jako např. transketoláza a rozsah její reaktivity. Koncentrace v plazmě se pohybují
mezi 2-4 g/100 ml.

Sérová koncentrace pyridoxinu je 30-80 ng/ml.
Průměrná koncentrace vitaminu B6 v krvi je 6 mol/100 ml. Hypervitaminózy nebo vedlejší
účinky nebyly pozorovány ani po podání denních dávek 1 g po dobu týdnů a měsíců.
Biologický poločas je 1520 dnů.
Pro stanovení vitaminu B6 je vhodný tryptofanový zátěžový test. Po perorálním užití 0,1 g
tryptofanu na kg tělesné váhy se vyloučí méně kyseliny xanthurenové než 30 mg/24 hod.
Vyšší hladina poukazuje na nedostatek vitaminu B6.

Obvykle se plazmatická koncentrace vitaminu B12 pohybuje mezi 200-900 pg/ml, při
nedostatku < 200 pg/ml. Cirkulující vitamin B12 odpovídá jen 0,1% celkového množství.
strana 6 (celkem 8)
Denní potřeba vitaminu B12 je cca 1 g. Vitamin B12 necirkulující v organismu se ukládá
především v játrech. Je-li „body-pool“ 3-5 mg, činí obsah v játrech 5090 %. Biologický
poločas rozpadu cyanocobalaminu v plazmě je 123 hodin.

Rychlost absorpce lidokainu ze svalové tkáně je závislá na faktorech, jako je místo podání a
prostoupení tkáně cévami.
Při intravenózním podání je distribuční objem lidokainu 0,6 až 4,5 l/kg. Vazba lidokainu na
plasmatické proteiny je nepřímo úměrná koncentraci léčiva. Při koncentracích mezi 1 a μg/ml je vázán na proteiny ze 60 až 80 %. Navázaná frakce rovněž závisí na plasmatických
hladinách alfa-1-glykoproteinu.
Lidokain prostupuje placentou a hematoencefalickou bariérou; distribuuje se do mateřského
mléka.
Lidokain se rozsáhle metabolizuje v játrech. Asi 90 % podané dávky se dealkyluje za vzniku
monoethylglycinxylididu a glycinxylididu. Dochází k další metabolizaci a metabolity se
vylučují do moči, přičemž nezměněného lidokainu je méně než 10 %. U pacientů se srdečním
selháním, s onemocnění jater následkem chronického alkoholismu nebo chronickou nebo
virovou hepatitidou byla zjištěna snížená clearance lidokainu.
Zjištěná celková tělesná plasmatická clearance lidokainu u zdravých dobrovolníků je přibližně
10 až 20 ml/min na kilogram. Biologický poločas lidokainu je po bolusovém injekčním
podání přibližně 100 minut.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní, subchronická a chronická toxicita
Thiamin, pyridoxin a cyanokobalamin se vyznačují velmi nízkou toxicitou a dobrou
snášenlivostí. Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Perorální podání 150 až 200 mg vitaminu B6 (pyridoxin-hydrochloridu) na kilogram tělesné
hmotnosti psům po dobu 100 až 107 dnů vyvolalo ataxie, svalovou slabost, poruchy
rovnováhy a degenerativní změny axonů a myelinových pochev.

Mutagenní a kancerogenní potenciál
Bylo zjištěno, že thiamin-hydrochlorid v Amesově testu (kmeny S. typhimurium TA97A a
TA102) v dávkách 0,1 až 10 mg/plotna, s metabolickou aktivací i bez ní, není mutagenní a
nemá žádný genotoxický ani karcinogenní potenciál.
Nejsou k dispozici zprávy o tom, že by vitamin B12 byl mutagenní v bakteriálním Amesově
testu či jiném testu mutagenity.
Předpokládá se, že metabolit lidokainu 2,6 xylidin, tvořící se z lidokainu u potkanů a
pravděpodobně i u lidí, může mít mutagenní účinek. Tento předpoklad vychází ze studií
in vitro, ve kterých se tento metabolit objevil ve vysokých, téměř toxických koncentracích.
Nejsou ale důvody domnívat se, že mateřská substance, lidokain, je mutagenní.
Ve více než dvouletých studiích kancerogenity s transplacentárním účinkem a postnatální
léčbou 2,6-xylidinem u potkanů byly pozorovány maligní a benigní tumory, především
nasální kavity (ethmoturbinalia). Je nepravděpodobné, že by tyto účinky byly významné
u lidí, přesto nesmí být tento přípravek podáván ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu.

Reprodukční toxicita
Vitaminy skupiny B se transportují do plodu a do mateřského mléka a jsou nezbytné pro
správný vývoj plodu. Koncentrace v plodu a u novorozence jsou vyšší než koncentrace u
strana 7 (celkem 8)
matky. Vysoké dávky vitaminu B6 mohou inhibovat tvorbu mléka. U samců potkanů vedlo
podávání velmi vysokých dávek vitaminu B6 ke zhoršení spermatogeneze.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

benzylalkohol
voda na injekci
hydroxid sodný
polymetafosforečnan sodný
hexakyanoželezitan draselný

6.2 Inkompatibility

Thiamin je nekompatibilní s oxidujícími a redukujícími látkami, chloridy rtuti, jodidy,
uhličitany, octany, sírany železa, kyselinou taninovou, citronanem železito-amonným, s
fenobarbitalem sodným, riboflavinem, benzylpenicilinem, glukózou a disiřičitany. Měď
urychluje odbourávání thiaminu. Kromě toho se při zvyšujících se hodnotách pH snižuje
účinek thiaminu (> pH3).
Vitamin B12 je nekompatibilní s oxidujícími a redukujícími látkami a se solemi těžkých kovů.
V roztocích obsahujících thiamin dochází vlivem produktů odbourávání thiaminu k rychlému
rozkladu vitaminu B12 a ostatních faktorů B-komplexu (nízké koncentrace iontů železa mohou
před tímto jevem poskytovat ochranu). Rovněž riboflavin, především za současného působení
světla, působí destruktivně; nikotinamid urychluje fotolýzu, zatímco antioxidanty působí
opačně.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní upozornění pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampulky z hnědého skla, papírový nebo PVC přířez, krabička.
5, 6, 10, 25, 100, 500 ampulek po 2 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekce se aplikují hluboko intramuskulárně.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
strana 8 (celkem 8)
Flugfeld-Allee 71034 Böblingen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

86/689/95-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16.08.Datum posledního prodloužení registrace: 19. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 10.