Lacosamide fresenius kabi

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku

Léčivá látka, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus antiepileptického účinku u člověka je třeba ještě zcela objasnit. Elektrofyziologické
studie in vitro prokázaly, že lakosamid selektivně zvyšuje pomalou inaktivaci napěťově řízených
sodíkových kanálů, což vede ke stabilizaci hyperexcitabilních neuronálních membrán.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V preklinických studiích lakosamid v kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem,
valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval synergické nebo aditivní
antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace

Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena ve dvojitě zaslepené studii paralelních skupin
hodnotící non-inferioritu ve srovnání s karbamazepinem CR u 886 pacientů ve věku od 16 let s nově nebo
nedávno diagnostikovanou epilepsií. Pacienti museli mít nevyprovokované parciální záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni k léčbě karbamazepinem CR nebo
lakosamidem ve formě tablet v poměru 1:1. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a dávka se
pohybovala od 400 do 1 200 mg/den pro karbamazepin CR a od 200 do 600 mg/den pro lakosamid. Délka
léčby byla až 121 týdnů v závislosti na odpovědi.
Frekvence stavu bez záchvatů za 6 měsíců byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem a 91,1 % u
pacientů léčených karbamazepinem CR pomocí metody Kaplanovy-Meierovy analýzy přežití. Upravený
absolutní rozdíl mezi léčbami byl -1,3 % (95% IS: -5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po
měsících dle Kaplana-Meiera byly 77,8 % u pacientů léčených lakosamidem a 82,7 % u pacientů léčených
karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů ve věku 65 let a starších (62 pacientů
užívajících lakosamid, 57 pacientů v karbamazepinu CR) byla v obou léčebných skupinách podobná.
Frekvence byly také podobné jako u celkové populace. U starší populace byla udržovací dávka
lakosamidu 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a dávka byla zvýšena na
více než 400 mg/den u 1 pacienta (1,6 %).

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v historicky
(anamnesticky) kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studii. V této studii bylo
randomizováno 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali
stabilní dávky 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik, aby byli převedeni na monoterapii lakosamidem
(buď 400 mg/den nebo 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, kteří dokončili titraci a začali
vysazovat antiepileptika (284 a 99 v uvedeném pořadí), byla monoterapie zachována u 71,5 % a 70,7 %
pacientů v uvedeném pořadí po dobu 57-105 dnů (medián 71 dnů) po dobu cíleného sledování 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby byla v doporučených dávkách (200 mg/den, 400 mg/den)
stanovena ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenní udržovací periodou. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také prokázán jako účinný v
kontrolovaných studiích přídatné terapie, ačkoli účinnost byla podobná jako u dávky 400 mg/den a byla
menší pravděpodobnost, že pacienti budou tuto dávku tolerovat kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s
CNS a gastrointestinálním traktem. Proto dávka 600 mg/den není doporučována. Maximální doporučená
dávka je 400 mg/den. Tyto studie zahrnující 1 308 pacientů s průměrnou 23letou anamnézou parciálních
záchvatů a byly navrženy tak, aby zhodnotily účinnost a bezpečnost lakosamidu při současném podávání
s 1-3 dalšími antiepileptiky u pacientů s nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární
generalizace. Celkově byl podíl subjektů s 50% snížením frekvence záchvatů 23 % pro placebo, 34 % pro
lakosamid v dávce 200 mg/den a 40 % pro lakosamid v dávce 400 mg/den.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózního lakosamidu byla stanovena v
multicentrické, otevřené studii navržené tak, aby vyhodnotila bezpečnost a snášenlivost rychlého zahájení
podávání lakosamidu za použití jedné intravenózní nasycovací dávky (včetně 200 mg) následované
perorálním podáváním dvakrát denně (ekvivalentním intravenózní dávce) jako doplňkové léčby u
dospělých jedinců ve věku 16 až 60 let s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace

Parciální záchvaty mají podobný patofyziologický a klinický projev u dětí od 2 let a u dospělých.
Účinnost lakosamidu u dětí ve věku 2 let a starších byla extrapolována z údajů od dospívajících a
dospělých s parciálními záchvaty, u kterých se očekávala podobná odpověď za předpokladu, že byly
stanoveny úpravy dávkování u dětí (viz bod 4.2) a byla prokázána bezpečnost (viz část 4.8).
Účinnost podpořená principem extrapolace uvedeným výše byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie sestávala z 8týdenního základního
období, po kterém následovalo 6týdenní titrační období. Vhodní pacienti na stabilním dávkovacím režimu
až ≤ 3 antiepileptik, u kterých se během 4 týdnů před screeningem stále vyskytovaly alespoň 2 parciální
záchvaty s fází bez záchvatů ne delší než 21 dní v období 8 týdnů před vstupem do základního období byli
randomizováni k podávání buď placeba (n=172) nebo lakosamidu (n=171).

Dávkování bylo zahájeno dávkou 2 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo mg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg ve 2 rozdělených dávkách. Během období titrace byly
dávky lakosamidu upravovány v přírůstcích 1 nebo 2 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než
50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg v týdenních intervalech k
dosažení cílového rozmezí dávek v udržovacím období. Aby byly subjekty způsobilé pro vstup do
10týdenního udržovacího období, musí dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné
hmotnosti za poslední 3 dny titračního období. Pacienti měli zůstat na stabilní dávce lakosamidu během
udržovacího období nebo byli vyřazeni a zařazeni do období zaslepeného vysazování dávky.


Statisticky významné (p=0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních záchvatů za 28 dní od
výchozího stavu do udržovacího období bylo pozorováno mezi skupinou s lakosamidem a placebem.
Procento snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% IS: 16,342, 44,277).

Celkově byl podíl pacientů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů za 28 dní od
výchozího stavu do udržovacího období 52,9 % ve skupině s lakosamidem ve srovnání s 33,3 % ve
skupině s placebem.

Kvalita života hodnocená pomocí Pediatric Quality of Life Inventory ukázala, že subjekty ve skupinách s
lakosamidem i placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím během celého
období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primární generalizované tonicko-klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, multicentrické studii s paralelními
skupinami. Studie sestávala z 12týdenního anamnestického základního období, 4týdenního prospektivního
základního období a 24týdenního období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní
udržovací období). Vhodní pacienti užívající stabilní dávku 1 až 3 antiepileptik, kteří prodělali alespoň dokumentované PGTCS během 16týdenního kombinovaného výchozího období, byli randomizováni
v poměru 1 : 1 k léčbě lakosamidem nebo placebem (pacienti v úplném analytickém souboru: lakosamid
n=118, placebo n=121, z toho 8 pacientů ve věkové skupině ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ až < 18 let bylo léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové udržovací dávky 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u
pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg.

Proměnná účinnosti
Parametr

Placebo
n=Lakosamide
n=Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0, 128,0 -
Lakosamid – placebo
Poměr rizik 0,95% IS 0,377, 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou Kaplan-
Meier (%)
17,2 31,95% IS 10,4, 24,0 22,8, 39,Lakosamid– placebo 14,95% IS 3,2, 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplanovy-Meierovy metody, protože u ˃ 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly v souladu s výsledky celkové populace pro primární, sekundární a
další cílové parametry účinnosti.