Ketilept

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antipsychotika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a
oxepiny

ATC kód: N05AH
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské
plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin antagonizují
serotoninové (5HT2) a dopaminové D1 a D2 receptory. Na podkladě interakce s těmito receptory
v mozku jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti přípravku Ketilept. Slabé
extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány
kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Kvetiapin a
norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu
k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům. Kvetiapin má také nízkou nebo žádnou afinitu
k muskarinovým receptorům, zatímco norkvetiapin má střední afinitu k adrenergním alfa-receptorům a střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům, což může vysvětlovat
anti-cholinergní (muskarinové) účinky. Inhibice NET (norepinephrine transporter - NET)
norkvetiapinem a částečný agonismus na 5HT1A receptoru může přispívat k terapeutické účinnosti
kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbavá odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno jak na základě behaviorálních hodnocení, tak elektrofyziologických měření. Kvetiapin
zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory
dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na

Stránka 16 z limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních
dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí
senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost
k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost

Schizofrenie
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích s různými dávkami kvetiapinu, u pacientů se
schizofrenií, nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině
léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixní
dávkou kvetiapinu v rozmezí 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst EPS nebo potřebu současného
užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v prevenci
relapsů schizofrenie nebyla verifikována v zaslepených klinických studiích. V otevřených klinických
studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný v udržování klinického zlepšení při pokračující
léčbě u pacientů, kteří na počátku reagovali na léčbu, což naznačuje dlouhodobou účinnost.

Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích byl kvetiapin podáván k léčbě středně těžké
až těžké manické epizody v dávkách až 800 mg/den. Ve dvou z těchto studií byl kvetiapin podáván
v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo divalproexem. Nebyly nalezeny rozdíly
v incidenci EPS nebo nutnosti současně podávat anticholinergika mezi skupinami léčenými
kvetiapinem a skupinami užívajícími placebo.

Ve dvou klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin podávaný v monoterapii je účinnější než
placebo při potlačování příznaků mánie u středně těžkých až těžkých forem manických epizod po 3 a
12 týdnech léčby. Neexistují údaje z dlouhodobých klinických studií, které by prokazovaly účinnost
kvetiapinu v prevenci dalších manických nebo depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci
s divalproexem nebo s lithiem po 3 a 6 týdnech léčby při akutních středně těžkých až těžkých
manických epizodách jsou omezené, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Výsledky
ukázaly aditivní účinek v 3. týdnu. Druhá klinická studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu léčby.

Průměrná střední dávka poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 % respondérů byla
dávka v rozmezí 400–800 mg/den.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a
v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě.
Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 600 mg/den
oproti dávce 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní
epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo
600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost na depresivní symptomy, nikoliv však na manické
symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace
s kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence
jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávce
400 mg až 800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání
s placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl
rozdíl střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným
placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání

Stránka 17 z s výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem oproti 68 % ve
skupině s přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení
se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání
s pokračující léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin byl spojen s delší dobou do
rekurence příhod nálady.

Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a mánie při dávkování dvakrát
denně, přestože kvetiapin má eliminační poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie
využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin inhibuje receptory
5HT2 a D2 až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/denně nebyly hodnoceny.

Klinická bezpečnost

V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % u
kvetiapinu a 8,0 % u placeba; bipolární mánie: 11,2 % u kvetiapinu a 11,4 % u placeba). Vyšší výskyt
extrapyramidových symptomů byl pozorován u kvetiapinem léčených pacientů oproti pacientům
léčeným placebem v krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u depresivních
poruch a bipolární deprese. V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích bipolární deprese byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % u kvetiapinu a 3,8 % u placeba. V krátkodobých,
placebem kontrolovaných, klinických studiích u depresivní poruchy v monoterapii byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo.
V krátkodobé, placebem kontrolované, klinické studii v monoterapii u starších pacientů s depresivní
poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u MDD nepřekročil výskyt
jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze, dystonie,
neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v žádné
léčebné skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až
800 mg/den), (v délce 3 až 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti pacientů léčených
kvetiapinem v rozmezí 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším
nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů léčených
kvetiapinem, u kterých došlo k zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % byl v rozmezí od 5,3 % u denní
dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky)
ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním
oproti placebu v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní
mánií se prokázalo, že kombinace kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a lithia vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % oproti 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci
s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů
hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným
placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 %
pacientů ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených
ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥7 %) na konci léčby ve
srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou
fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,

Stránka 18 z v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg, 48 týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené
fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti
v průběhu otevřené fáze 2,39 kg resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou spojenou s demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5 x 109/l 1,9 %
u pacientů léčených kvetiapinem a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření >0,5 - <1,0 x 109/l byl
stejný u pacientů léčených kvetiapinem, jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %).
V placebem kontrolovaných otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5 x 109/l 2,9 %
a výskyt měření <0,5 x 109/l 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky
významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované
změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.

Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem,
bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech případů vedlo přerušení
léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) oproti
risperidonu (2-8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, nebyl podíl
pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem
(10 %) u pacientů, kteří byli vystaveni léčbě aspoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n=284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Dále byla provedena šestitýdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií
(n=222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba
kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka
titrována na cílovou dávku (mánie 400−600 mg/den; schizofrenie 400−800 mg/den) vzestupně po
100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -
9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani s vysokou dávkou
kvetiapinu (800 mg/den) nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší
dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.


Stránka 19 z Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10 až 17 let)
s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii.

Nejsou k dispozici data o přetrvávání účinku či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla frekvence EPS
12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro
placebo ve studii u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární
depresí. Frekvence zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla
17 % u aktivní léčby oproti 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a
13,7 % u aktivní léčby oproti 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných
příhod pro aktivní oproti placebové větvi byl 1,4 % oproti 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % oproti
% ve studii s bipolární mánií a 1,1 % oproti 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné
prodloužené sledovací fáze u studie s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod
u dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně
v rozmezí 400 až 800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen
vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin
prolaktinu byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících, než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od
bazální hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů
léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.